Klinisk forsøg med Idebenone i primær progressiv multipel sklerose (IPPoMS) (IPPoMS)

Formål: Målet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden, den terapeutiske effektivitet og virkningsmekanismen af ​​idebenon hos primær-progressiv multipel sklerose (PP-MS) patienter.

Undersøgelsespopulation: Voksne, ubehandlede patienter med PP-MS med handicap varierende fra ingen til moderat svær vil blive inkluderet i forsøget. Den øvre aldersgrænse i denne undersøgelse er sat til 65 år; fastsættelse af en aldersgrænse bør give os mulighed for at fokusere på den potentielle neurobeskyttende effekt af idebenon i PP-MS og begrænse den forvirrende faktor i den naturlige ældningsproces og dens kendte negative indflydelse på neuro-regenerering. Publicerede data indikerer, at højere doser (10-50 mg/kg) af idebenon pr. dag er nødvendige for gavnlige effekter på neurologiske handicap sammenlignet med de lavere doser (5-10 mg/kg), der er tilstrækkelige til gavnlige effekter på hjerte-/systemfunktioner hos Friedreichs ataksi (FRDA) patienter. For at målrette CNS-kompartmentet vil vi derfor bruge en daglig dosis på 2250mg (750mg 3 gange dagligt), som vil give målværdier på 10-50mg/kg for stort set alle voksne patienter.

Design: Dette er et fase I/II-sikkerheds-/effektivitetsforsøg med et adaptivt forsøgsdesign: et års forbehandlingsbaselineperiode tjener det dobbelte formål at indsamle patientspecifikke biomarkører for sygdomsprogression og indsamle longitudinelle neuroimaging og kliniske data til valg af primært resultat foranstaltninger. Denne basislinjeperiode efterfølges derefter af en dobbeltblind, idebenon versus placebobehandlingsfase i i alt 2 år. Baseret på foreløbige skøn over stikprøvestørrelsen kræver den nuværende indskrivning i alt 66 patienter (33 pr. arm).

Resultatmål: Kvantitative neuroimaging målinger af centralnervesystemet (CNS: dvs. hjerne og rygmarv) vævsdestruktion og klinisk og funktionel (dvs. elektrofysiologiske) mål for neurologisk funktionsnedsættelse vil blive indsamlet hver 6.-12. måned. Derudover vil biomarkører med fokus på analyse af reaktive oxygenarter (ROS) og oxidativ stress blive indsamlet hver 12. måned. Forsøget er i øjeblikket drevet ved hjælp af progression af hjerneatrofi som påvist af SIENA-metoden som det primære resultatmål. Dette er dog muligvis ikke det mest følsomme resultat, der findes. I erkendelse af dette har forsøget et adaptivt design: det vil sige, at det inkorporerer analyse af progression af CNS-vævsdestruktion målt ved kvantitative MR-markører og kliniske/parakliniske markører defineret som sekundære resultatmål hos de første 30 indskrevne patienter i løbet af et år før- behandlingsbaseline, før randomisering. Alle definerede resultatmål indsamlet i de første 30 indskrevne patienter vil blive transformeret til z-score og sammenlignet for robustheden af ​​langsgående ændring over variationskoefficienten. Dette vil gøre det muligt at vælge det mest følsomme og mest nøjagtige resultatmål til påvisning af progression af CNS-vævsskade. Som et resultat heraf vil det primære resultatmål for dette forsøg være sammenligningen af ​​individualiserede rater af hjerneatrofiprogression mellem idebenon- og placebo-grupperne efter 2 års behandling, medmindre den forudbestemte analyse af før-behandlingens baseline-periode i de første 30 tilmeldte forsøgspersoner bestemmer, at et af de foruddefinerede sekundære resultatmål har en højere z-score end måling af hjerneatrofi. I dette tilfælde ville det primære resultat være effektiviteten af ​​idebenon versus placebo til at hæmme patientspecifikke hældninger af funktionel eller strukturel forringelse målt ved denne mere følsomme biomarkør for CNS-vævsdestruktion, som endnu ikke er defineret ved analysen af ​​det 1-årige longitudinelle data fra før-behandlingens baseline.