超选择性动脉颅内输注阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）

目前针对复发性 GBM 的护理标准是患者每两周接受 10mg/kg 贝伐珠单抗 (Avastin) 静脉注射 (IV) 和 CPT-11（伊立替康），直到他们的肿瘤生长超过 25%。 届时，这些患者将被视为治疗失败并接受另一种治疗。 由于血脑屏障 (BBB)，IV 药物不能很好地穿透血管壁进入大脑，因此没有人确切知道这些 IV 药物在输注后是否真的进入大脑。 先前的研究表明，如果你想增加药物对大脑的渗透，那么颈动脉内（intraarterial）给药优于标准静脉内给药。 以前使用动脉内（颈动脉内）输注的技术仍然是非选择性的，因为药物输送仍然会到达大脑中的所有血管，因此患者仍然会出现严重的不良事件，例如失明。 介入神经放射学中的新技术允许更有选择性地将导管输送到更高的动脉树中，在那里可以输送化学疗法等药物，而不会产生失明等不利影响的风险。 事实上，康奈尔大学和 MSKCC 的研究已经开发出非常新的和令人兴奋的超选择性动脉内递送治疗小儿眼部肿瘤且毒性很小。 因此，该试验将提出一个简单的问题：使用这些超级选择性给药技术而不是标准静脉内给药途径，通过动脉内给药患者的第一剂阿瓦斯汀是否安全？ 这不仅应该增加到达肿瘤的药物量，而且还可以避免患者因选择性较低的给药而产生任何副作用。 在单次动脉内注射阿瓦斯丁期间，患者还将接受一剂甘露醇，它可以打开血脑屏障，改善药物向大脑的输送。 在动脉内注射单次剂量的甘露醇和阿瓦斯丁后，将对患者进行 4 周的评估以评估毒性。 如果没有毒性，那么患者将按照常规每两周继续接受标准化疗（Avastin 和 CPT-11），除非他们失败了。 在此之后，您完成了协议的“实验”方面。 这是一项 I 期试验，旨在在开始标准 IV Avastin 和 CPT-11 之前测试 Avastin 和甘露醇单剂量动脉内给药的安全性。

总之：

目前的护理标准：

第 0 天：静脉注射 Avastin (10mg/kg) 和 CPT-11 第 14、28 天（以及此后每两周）：静脉注射 Avastin 和 CPT-11

该提案的实验部分：

第 0 天：在甘露醇打开血脑屏障后动脉内注射阿瓦斯汀单剂量（从 2mg/kg 开始到 10mg/kg）第 28 天（以及此后每两周）：静脉注射阿瓦斯汀和 CPT-11

1. 受试者将在化疗输注前首先接受甘露醇治疗（甘露醇 25%；3-10 mL/s，持续 30 秒）以破坏血脑屏障。 在以前的研究中，这项技术已用于数千名患者，用于恶性神经胶质瘤的 IA 化疗。
2. 在开始标准 IV Avastin 和 CPT-11 治疗复发性或复发性高级别神经胶质瘤患者之前，添加单次动脉内注射 (SIACI) Avastin。 在评估 IA 输注毒性的一个周期观察期后，受试者将每 14 天接受静脉内 (IV) 贝伐珠单抗 10 mg/kg 和伊立替康 (CPT-11) 125 mg/m2，这是复发性 GBM 的标准疗法。

剂量递增算法如下：我们将使用单次颅内超选择性动脉内输注阿瓦斯汀，前三名患者的起始剂量为 2mg/kg。 假设在 IA 输注后的前 28 天内没有剂量限制性毒性，患者将开始他们的标准化疗方案，即每两周一次的 Avastin 和 CPT-11。 在此 I 期试验中，剂量将增加至 4、6、8 和最终 10 mg/kg。

纳入标准包括：年龄≥18 岁的男性或女性，有复发或难治性多形性胶质母细胞瘤 (GBM)、间变性星形细胞瘤 (AA) 或间变性混合少突星形细胞瘤 (AOA) 的组织学诊断记录。

血液学和非血液学毒性都将根据 NCI 通用毒性标准（3.0 版）进行测定和评分。 监测将通过术后 CT 扫描（在术后 6-12 小时）、连续病史、神经和身体检查以及连续血细胞计数、凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT) 和化学进行。 MRI 将每两个周期或大约每两个月进行一次。

将在两个化疗周期后通过注射造影剂的 MRI 评估反应。 在 2 个治疗周期后表现出客观反应（肿瘤大小减小）或疾病稳定的受试者将能够继续研究。 进行性疾病将要求受试者脱离研究方案。 每个周期将评估以下内容，然后在随访期间评估：神经系统检查、身体检查、性能状态、实验室参数和不良反应审查。 对比增强 MRI（含钆的 MRI 是首选的成像研究，除非 MRI 是禁忌的，即那些有起搏器或金属植入物的人。 在这些受试者中，增强 CT 是可以接受的）将根据本研究方案每两个治疗周期进行一次。 以下受试者将被取消方案：患有进行性疾病的受试者；那些经历剂量限制性毒性 (DLT) 的人。 随访将持续到疾病进展或死亡。 将从第一次服用 IA Avastin®（在每个治疗周期开始时给予）的时间开始测量存活率。

患者将不承担与参加试验相关的任何额外费用。 IA 交付的所有费用将提交给患者的保险提供商。 WCMC 不会被指定为该研究的赞助商，也不会承担实验程序的费用。