아바스틴(베바시주맙)의 초선택적 동맥내 두개내 주입

재발성 GBM에 대한 현재 치료 표준은 종양이 25% 이상 성장할 때까지 2주마다 CPT-11(이리노테칸)과 함께 베바시주맙(아바스틴) 10mg/kg을 정맥주사(IV)하는 것입니다. 그 시점에서 이 환자들은 치료 실패로 간주되어 다른 치료를 받습니다. IV 약물이 혈관벽을 잘 뚫고 뇌로 들어가지 못하는 혈액뇌장벽(BBB) ​​때문에 이러한 IV 약물이 주입 후 실제로 뇌에 들어가는지는 아무도 확신할 수 없습니다. 이전 연구에서는 약물의 뇌 침투를 증가시키려는 경우 경동맥 내(intraarterial) 전달이 표준 정맥 전달보다 우수한 것으로 나타났습니다. 동맥내(경동맥내) 주입을 사용하는 이전 기술은 약물 전달이 여전히 뇌의 모든 혈관으로 이동하기 때문에 여전히 비선택적이어서 환자는 여전히 실명과 같은 심각한 부작용이 있었습니다. 중재적 신경방사선학의 새로운 기술은 실명과 같은 부작용의 위험 없이 화학 요법과 같은 약제를 전달할 수 있는 동맥 트리로 더 높은 카테터를 보다 선택적으로 전달할 수 있게 했습니다. 실제로 여기 Cornell과 MSKCC의 연구에서는 독성이 거의 없는 소아 안구 종양에 대한 매우 새롭고 흥미로운 초선택적 동맥내 전달 치료법을 개발했습니다. 따라서 이 시험은 한 가지 간단한 질문을 던질 것입니다. 표준 정맥 투여 경로 대신 이러한 초선택적 전달 기술을 사용하여 환자의 첫 번째 용량의 Avastin을 동맥 내로 전달하는 것이 안전한가요? 이것은 종양에 도달하는 약물의 양을 증가시킬 뿐만 아니라 환자에게 덜 선택적인 전달로 인한 부작용을 줄여야 합니다. 동맥 내 Avastin의 단일 투여 동안 환자는 혈액 뇌 장벽을 열어 뇌로의 약물 전달을 개선하는 만니톨 투여를 받게 됩니다. 만니톨과 아바스틴을 동맥 내로 1회 투여한 후, 환자는 독성을 평가하기 위해 4주 동안 평가될 것입니다. 독성이 없으면 환자는 계속해서 표준 화학 요법(Avastin 및 CPT-11)을 실패하지 않는 한 일상적인 방식으로 2주마다 받습니다. 그런 다음 프로토콜의 "실험적" 측면을 완료합니다. 이것은 표준 IV Avastin 및 CPT-11을 시작하기 전에 Avastin 및 Mannitol의 단일 용량 동맥내 전달의 안전성을 테스트하도록 설계된 1상 시험입니다.

요약하자면:

현재 치료 표준:

0일: 정맥 아바스틴(10mg/kg) 및 CPT-11 14일, 28일(및 이후 2주마다): 정맥 아바스틴 및 CPT-11

이 제안의 실험적 부분:

0일: 혈액 뇌 장벽을 열기 위한 만니톨 후 동맥내 Avastin 단일 용량(2mg/kg에서 시작하여 최대 10mg/kg) 28일(및 이후 2주마다): 정맥 주사 Avastin 및 CPT-11

1. 피험자는 혈액 뇌 장벽을 파괴하기 위해 화학요법 주입(만니톨 25%; 30초 동안 3-10mL/s) 전에 먼저 만니톨로 치료를 받습니다. 이 기술은 악성 신경아교종에 대한 화학 요법의 IA 전달에 대한 이전 연구에서 수천 명의 환자에게 사용되었습니다.
2. 재발성 또는 재발성 고등급 신경아교종 환자를 대상으로 표준 IV Avastin 및 CPT-11 요법을 시작하기 전에 Avastin의 단일 동맥내 전달(SIACI)을 추가합니다. IA 주입으로 인한 독성에 대한 1주기 관찰 기간 평가 후, 대상자는 재발성 GBM에 대한 표준 요법과 같이 14일마다 정맥(IV) 베바시주맙 10mg/kg 및 이리노테칸(CPT-11) 125mg/m2를 투여받습니다.

용량 증량 알고리즘은 다음과 같습니다. 처음 3명의 환자에게 2mg/kg의 용량부터 시작하여 Avastin의 단일 두개내 초선택적 동맥내 주입을 사용합니다. IA 주입 후 처음 28일 동안 용량 제한 독성이 없다고 가정하면 환자는 2주마다 Avastin 및 CPT-11인 표준 화학 요법 요법을 시작합니다. 용량은 4,6,8로 증량될 것이며 최종적으로는 1상 시험에서 10mg/kg이 될 것입니다.

포함 기준은 다음을 포함합니다: ≥18세의 남성 또는 여성, 재발성 또는 불응성 다형성 교모세포종(GBM), 역형성 성상세포종(AA) 또는 역형성 혼합 희소성상세포종(AOA)의 문서화된 조직학적 진단.

혈액학적 및 비혈액학적 독성은 모두 NCI 공통 독성 기준(버전 3.0)에 따라 결정되고 점수가 매겨집니다. 모니터링은 절차 후 CT 스캔(절차 후 6-12시간), 일련의 병력, 일련의 혈구 수, 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 및 화학과 함께 신경학적 및 신체 검사로 수행됩니다. MRI는 2주기마다 또는 약 2개월마다 수행됩니다.

조영제 주입과 함께 MRI를 통해 2주기의 화학 요법 후에 반응을 평가할 것입니다. 2주기의 치료 후 객관적인 반응(종양 크기 감소) 또는 안정적인 질병을 보이는 피험자는 연구를 계속할 수 있습니다. 진행성 질병은 피험자가 연구 프로토콜에서 제외되도록 요구할 것입니다. 주기마다 그리고 후속 조치 중에 다음 사항을 평가합니다: 신경학적 검사, 신체 검사, 수행 상태, 검사실 매개변수 및 부작용 검토. 조영 증강 MRI(가돌리늄을 사용한 MRI는 MRI가 금기인 경우, 즉 심박 조율기 또는 금속 임플란트가 있는 경우를 제외하고 선호되는 영상 연구입니다. 이러한 피험자에서는 조영제를 사용한 CT가 허용됨)는 이 연구 프로토콜에 따라 2회 치료 주기마다 수행됩니다. 다음 피험자는 프로토콜에서 제외됩니다: 진행성 질환이 있는 피험자; 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 사람. 후속 조치는 질병이 진행되거나 사망할 때까지 계속됩니다. 생존율은 IA Avastin®의 첫 투여 시점부터 측정됩니다(각 치료 주기 시작 시 제공됨).

환자는 시험 등록과 관련된 추가 비용에 대해 책임지지 않습니다. IA 전달의 모든 비용은 환자의 보험 제공자에게 지불됩니다. WCMC는 연구의 스폰서로 지정되지 않으며 실험 절차 비용을 부담하지 않습니다.