Superselectieve intra-arteriële intracraniële infusie van Avastin (Bevacizumab)

De huidige zorgstandaard voor terugkerende GBM is dat patiënten elke twee weken Bevacizumab (Avastin) intraveneus (IV) krijgen van 10 mg/kg met CPT-11 (irinotecan) totdat hun tumor meer dan 25% groeit. Op dat moment worden deze patiënten beschouwd als mislukte behandeling en krijgen ze een andere behandeling. Vanwege de bloed-hersenbarrière (BBB), waar IV-medicijnen de wanden van bloedvaten niet goed doordringen om in de hersenen te komen, weet niemand zeker of deze IV-medicijnen na infusie daadwerkelijk in de hersenen terechtkomen. Eerdere studies hebben aangetoond dat als u uw penetratie van het geneesmiddel in de hersenen wilt vergroten, intra-halsslagader (intra-arteriële) toediening superieur is aan standaard intraveneuze toediening. Eerdere technieken die intra-arteriële (intracarotis) infusie gebruikten, waren nog steeds niet-selectief, aangezien de medicijnafgifte nog steeds naar alle bloedvaten in de hersenen ging, dus patiënten hadden nog steeds significante bijwerkingen, zoals blindheid. Nieuwere technieken in interventionele neuroradiologie hebben een meer selectieve plaatsing van katheters mogelijk gemaakt, hoger in de arteriële boom, waar middelen zoals chemotherapieën kunnen worden toegediend zonder het risico van nadelige effecten zoals blindheid. In feite hebben studies hier bij Cornell en MSKCC een zeer nieuwe en opwindende superselectieve intra-arteriële toedieningsbehandeling ontwikkeld voor pediatrische oogtumoren met weinig toxiciteit. Daarom stelt deze proef één simpele vraag: is het veilig om de eerste dosis Avastin van een patiënt intra-arterieel toe te dienen met behulp van deze superselectieve toedieningstechnieken in plaats van de standaard intraveneuze toedieningsweg? Dit zou niet alleen de hoeveelheid geneesmiddel die de tumor bereikt, moeten verhogen, maar ook de patiënt eventuele nadelige effecten van een minder selectieve toediening besparen. Tijdens die enkele dosis intra-arteriële Avastin krijgt de patiënt ook een dosis mannitol die de bloed-hersenbarrière opent om de afgifte van het middel aan de hersenen te verbeteren. Na die enkele dosis mannitol en Avastin intra-arterieel, zal de patiënt gedurende 4 weken worden geëvalueerd om te beoordelen op toxiciteit. Als er geen toxiciteit is, gaat de patiënt door en krijgt hij elke twee weken de standaardchemotherapie (Avastin en CPT-11), zoals gebruikelijk is, tenzij ze falen. Hierna ben je klaar met de "experimentele" aspecten van het protocol. Dit is een Fase I-studie die is ontworpen om de veiligheid te testen van de enkelvoudige dosis intra-arteriële toediening van Avastin en Mannitol, voorafgaand aan het starten van standaard IV Avastin en CPT-11.

Samengevat:

Huidige zorgstandaard:

Dag 0: Intraveneus Avastin (10mg/kg) en CPT-11 Dag 14, 28 (en daarna elke twee weken): Intraveneus Avastin en CPT-11

Experimenteel deel van dit voorstel:

Dag 0: Intra-arteriële enkelvoudige dosis Avastin (beginnend met 2 mg/kg en tot 10 mg/kg) na mannitol om de bloed-hersenbarrière te openen Dag 28 (en daarna elke twee weken): intraveneus Avastin en CPT-11

1. Proefpersonen zullen eerst worden behandeld met mannitol voorafgaand aan chemotherapie-infusie (mannitol 25%; 3-10 ml/s gedurende 30 seconden) om de bloed-hersenbarrière te verstoren. Deze techniek is in eerdere onderzoeken bij enkele duizenden patiënten gebruikt voor de IA-toediening van chemotherapie voor kwaadaardig glioom.
2. Om een ​​enkele intra-arteriële toediening (SIACI) van de Avastin toe te voegen voorafgaand aan het begin van de standaard IV Avastin- en CPT-11-therapie voor patiënten met recidiverend of recidiverend hooggradig glioom. Na een observatieperiode van één cyclus waarbij de toxiciteit van de IA-infusie wordt beoordeeld, krijgt de proefpersoon elke 14 dagen intraveneus (IV) bevacizumab 10 mg/kg en irinotecan (CPT-11) 125 mg/m2, zoals de standaardtherapie is voor terugkerende GBM.

Het algoritme voor dosisverhoging is als volgt: We zullen een enkele intracraniale superselectieve intra-arteriële infusie van Avastin gebruiken, beginnend met een dosis van 2 mg/kg bij de eerste drie patiënten. Ervan uitgaande dat er geen dosisbeperkende toxiciteit is gedurende de eerste 28 dagen na IA-infusie, zal de patiënt beginnen met hun standaard chemotherapieregime, dat bestaat uit Avastin en CPT-11 om de twee weken. De doses zullen in deze fase I-studie worden verhoogd tot 4,6,8 en uiteindelijk 10 mg/kg.

Inclusiecriteria zijn: mannen of vrouwen, ≥18 jaar oud, met gedocumenteerde histologische diagnose van gerecidiveerd of refractair multiform glioblastoom (GBM), anaplastisch astrocytoom (AA) of anaplastisch gemengd oligoastrocytoom (AOA).

Zowel hematologische als niet-hematologische toxiciteit wordt bepaald en gescoord volgens de NCI Common Toxicity Criteria (versie 3.0). Monitoring zal worden uitgevoerd door CT-scan na de procedure (6-12 uur na de procedure), seriële geschiedenis, neurologische en fysieke onderzoeken samen met seriële bloedtellingen, protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) en chemie. MRI zal elke twee cycli of ongeveer elke twee maanden worden uitgevoerd.

De respons zal worden geëvalueerd na twee cycli chemotherapie via een MRI met contrastinjectie. Proefpersonen die na 2 behandelingscycli een objectieve respons (vermindering van de tumorgrootte) of een stabiele ziekte vertonen, kunnen hun studie voortzetten. Progressieve ziekte vereist dat proefpersonen van het onderzoeksprotocol worden gehaald. Het volgende wordt elke cyclus en vervolgens tijdens de follow-up geëvalueerd: neurologisch onderzoek, lichamelijk onderzoek, prestatiestatus, laboratoriumparameters en beoordeling van bijwerkingen. Contrastversterkte MRI (MRI met gadolinium heeft de voorkeur voor beeldvormend onderzoek, behalve in gevallen waarin MRI gecontra-indiceerd is, d.w.z. bij mensen met pacemakers of metalen implantaten. Bij deze proefpersonen is CT met contrast acceptabel) zal volgens dit onderzoeksprotocol om de twee behandelcycli worden uitgevoerd. De volgende onderwerpen worden uit het protocol gehaald: degenen met progressieve ziekte; degenen die dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaren. Follow-up zal doorgaan tot ziekteprogressie of overlijden. Overleving wordt gemeten vanaf het moment van de eerste dosis IA Avastin® (gegeven aan het begin van elke behandelingscyclus).

De patiënt is niet verantwoordelijk voor eventuele extra kosten in verband met deelname aan het onderzoek. Alle kosten van de IA-levering worden ingediend bij de verzekeringsmaatschappij van de patiënt. WCMC zal niet worden genoemd als sponsor van de studie en zal evenmin de kosten van de experimentele procedure dekken.