Super-selektiv intraarteriel intrakraniel infusion af Avastin (Bevacizumab)

Den nuværende standard for behandling af tilbagevendende GBM er, at patienter får Bevacizumab (Avastin) intravenøst ​​(IV) ved 10 mg/kg med CPT-11 (Irinotecan) hver anden uge, indtil deres tumor vokser mere end 25 %. På det tidspunkt anses disse patienter for behandlingsfejl og får en anden behandling. På grund af blodhjernebarrieren (BBB), hvor IV-lægemidler ikke trænger godt ind i blodkarvæggene for at komme ind i hjernen, ved ingen med sikkerhed, om disse IV-lægemidler rent faktisk kommer ind i hjernen efter infusion. Tidligere undersøgelser har vist, at hvis du ønsker at øge din penetration af lægemiddel til hjernen, er denne intra-carotis arterie (intraarteriel) levering overlegen i forhold til standard intravenøs levering. Tidligere teknikker, der brugte intraarteriel (intracarotid) infusion, var stadig ikke-selektive, da lægemiddellevering stadig gik til alle blodkar i hjernen, så patienterne stadig havde betydelige bivirkninger, såsom blindhed. Nyere teknikker inden for interventionel neuroradiologi har muliggjort en mere selektiv levering af katetre højere oppe i arterietræet, hvor midler såsom kemoterapier kan leveres uden risiko for uønskede påvirkninger såsom blindhed. Faktisk har undersøgelser her hos Cornell og MSKCC udviklet meget ny og spændende superselektiv intraarteriel leveringsbehandling for pædiatriske øjentumorer med ringe toksicitet. Derfor vil dette forsøg stille et enkelt spørgsmål: Er det sikkert at afgive en patients første dosis af Avastin intraarterielt ved hjælp af disse superselektive leveringsteknikker i stedet for den standard intravenøse administrationsvej? Dette bør ikke kun øge mængden af ​​lægemiddel, der kommer til tumoren, men også skåne patienten for eventuelle bivirkninger fra en mindre selektiv levering. I løbet af denne enkeltdosis af intraarteriel Avastin vil patienten også modtage en dosis mannitol, der åbner blod-hjernebarrieren for at forbedre leveringen af ​​midlet til hjernen. Efter denne enkeltdosis af Mannitol og Avastin intraarterielt vil patienten blive evalueret i 4 uger for at vurdere for toksicitet. Hvis ingen toksicitet, så vil patienten fortsætte og få standard kemoterapi (Avastin og CPT-11) hver anden uge, som det er rutine, medmindre de fejler. Herefter er du færdig med de "eksperimentelle" aspekter af protokollen. Dette er et fase I-forsøg, der er designet til at teste sikkerheden ved enkeltdosis intraarteriel levering af Avastin og Mannitol, før standard IV Avastin og CPT-11 startes.

Sammenfattende:

Nuværende plejestandard:

Dag 0: Intravenøs Avastin (10 mg/kg) og CPT-11 Dag 14, 28 (og hver anden uge derefter): Intravenøs Avastin og CPT-11

Eksperimentel del af dette forslag:

Dag 0: Intraarteriel Avastin enkeltdosis (startende ved 2 mg/kg og op til 10 mg/kg) efter Mannitol for at åbne blod-hjernebarrieren Dag 28 (og hver anden uge derefter): Intravenøs Avastin og CPT-11

1. Forsøgspersoner vil først blive behandlet med Mannitol før kemoterapiinfusion (Mannitol 25 %; 3-10 ml/s i 30 sekunder) for at forstyrre blod-hjernebarrieren. Denne teknik er blevet brugt i flere tusinde patienter i tidligere undersøgelser til IA-levering af kemoterapi til malignt gliom.
2. At tilføje en enkelt intraarteriel levering (SIACI) af Avastin før påbegyndelse af standard IV Avastin- og CPT-11-behandling til patienter med tilbagevendende eller recidiverende højgradig gliom. Efter en observationsperiode på én cyklus vurderes for toksicitet fra IA-infusionen, vil forsøgspersonen modtage intravenøs (IV) bevacizumab 10 mg/kg og irinotecan (CPT-11) 125 mg/m2 hver 14. dag, som er standardbehandling for recidiverende tilbagevendende GBM.

Dosiseskaleringsalgoritmen er som følger: Vi vil bruge en enkelt intrakraniel superselektiv intraarteriel infusion af Avastin, startende med en dosis på 2 mg/kg i de første tre patienter. Forudsat at der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet i løbet af de første 28 dage efter IA-infusion, vil patienten derefter begynde deres standard kemoterapiregime, som er Avastin og CPT-11 hver anden uge. Doserne vil blive eskaleret til 4,6,8 og til sidst 10 mg/kg i dette fase I forsøg.

Inklusionskriterier omfatter: Mænd eller kvinder, ≥18 år, med dokumenteret histologisk diagnose af recidiverende eller refraktær glioblastoma multiforme (GBM), anaplastisk astrocytom (AA) eller anaplastisk blandet oligoastrocytom (AOA).

Både hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet vil blive bestemt og scoret i henhold til NCI Common Toxicity Criteria (version 3.0). Monitorering vil blive udført ved post-procedure CT-scanning (6-12 timer efter procedure), seriel historie, neurologiske og fysiske undersøgelser sammen med serielle blodtællinger, protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) og kemi. MR vil blive udført hver anden cyklus eller cirka hver anden måned.

Respons vil blive evalueret efter to cyklusser med kemoterapi via en MR med injektion af kontrast. Forsøgspersoner, der udviser en objektiv respons (reduktion i tumorstørrelse) eller stabil sygdom efter 2 behandlingscyklusser, vil være i stand til at fortsætte undersøgelsen. Progressiv sygdom vil kræve, at forsøgspersoner fjernes fra forskningsprotokollen. Følgende vil blive evalueret hver cyklus og derefter under opfølgningen: neurologisk undersøgelse, fysisk undersøgelse, præstationsstatus, laboratorieparametre og gennemgang af bivirkninger. Kontrastforstærket MR (MRI med gadolinium er den foretrukne billeddannelsesundersøgelse undtagen i tilfælde, hvor MR er kontraindiceret, dvs. hos dem med pacemakere eller metalliske implantater. I disse forsøgspersoner er CT med kontrast acceptabel) vil blive udført hver anden behandlingscyklus under denne forskningsprotokol. Følgende emner vil blive fjernet fra protokollen: dem med progressiv sygdom; dem, der oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Opfølgningen vil fortsætte indtil sygdomsprogression eller død. Overlevelse vil blive målt fra tidspunktet for den første dosis af IA Avastin® (givet ved starten af ​​hver behandlingscyklus).

Patienten vil ikke være ansvarlig for eventuelle ekstra omkostninger forbundet med tilmelding til forsøget. Alle omkostninger ved IA-leveringen vil blive indsendt til patientens forsikringsudbyder. WCMC vil ikke blive udpeget som sponsor for undersøgelsen og vil heller ikke dække omkostningerne ved den eksperimentelle procedure.