Суперселективная внутриартериальная внутричерепная инфузия авастина (бевацизумаба)

Текущий стандарт лечения рецидивирующей глиобластомы заключается в том, что пациенты получают бевацизумаб (авастин) внутривенно (в/в) в дозе 10 мг/кг с СРТ-11 (иринотекан) каждые две недели, пока их опухоль не вырастет более чем на 25%. В этот момент эти пациенты считаются неудачными в лечении и получают другое лечение. Из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), при котором внутривенные препараты плохо проникают через стенки кровеносных сосудов, чтобы попасть в мозг, никто точно не знает, действительно ли эти внутривенные препараты попадают в мозг после инфузии. Предыдущие исследования показали, что если вы хотите увеличить проникновение лекарства в мозг, доставка через сонную артерию (внутриартериальная) лучше, чем стандартная внутривенная доставка. Предыдущие методы с использованием внутриартериальной (внутрикаротидной) инфузии по-прежнему были неселективными, поскольку доставка лекарства по-прежнему поступала во все кровеносные сосуды головного мозга, поэтому у пациентов по-прежнему наблюдались серьезные побочные эффекты, такие как слепота. Новые методы в интервенционной нейрорадиологии позволили более избирательно доставлять катетеры выше в артериальное дерево, где такие агенты, как химиотерапия, могут быть доставлены без риска побочных эффектов, таких как слепота. На самом деле, исследования здесь, в Корнелле и MSKCC, позволили разработать очень новое и интересное суперселективное внутриартериальное лечение опухолей глаза у детей с небольшой токсичностью. Таким образом, в этом исследовании будет поставлен один простой вопрос: безопасно ли вводить пациенту первую дозу Авастина внутриартериально с использованием этих сверхселективных методов введения вместо стандартного внутривенного пути введения? Это должно не только увеличить количество препарата, попадающего в опухоль, но и избавить пациента от побочных эффектов менее избирательной доставки. Во время однократного внутриартериального введения Авастина пациент также получает дозу маннита, открывающую гематоэнцефалический барьер для улучшения доставки препарата в мозг. После однократного внутриартериального введения маннитола и авастина пациент будет обследован в течение 4 недель для оценки токсичности. Если нет токсичности, то пациент будет проходить стандартную химиотерапию (Авастин и СРТ-11) каждые две недели, как обычно, если они не потерпят неудачу. После этого вы закончите с «экспериментальными» аспектами протокола. Это исследование фазы I, предназначенное для проверки безопасности однократного внутриартериального введения Авастина и маннитола перед началом стандартного внутривенного введения Авастина и СРТ-11.

В итоге:

Текущий стандарт ухода:

День 0: Авастин внутривенно (10 мг/кг) и СРТ-11. День 14, 28 (и далее каждые две недели): Авастин внутривенно и СРТ-11.

Экспериментальная часть этого предложения:

День 0: Однократная доза Авастина внутриартериально (начиная с 2 мг/кг и до 10 мг/кг) после маннитола для открытия гематоэнцефалического барьера День 28 (и далее каждые две недели): Авастин внутривенно и СРТ-11

1. Субъектов сначала будут лечить маннитом перед инфузией химиотерапии (маннитол 25%; 3-10 мл/с в течение 30 секунд), чтобы разрушить гематоэнцефалический барьер. Этот метод был использован у нескольких тысяч пациентов в предыдущих исследованиях для доставки химиотерапии IA для злокачественной глиомы.
2. Добавить однократное внутриартериальное введение (SIACI) авастина до начала стандартной внутривенной терапии авастином и СРТ-11 для пациентов с рецидивирующей или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности. После периода наблюдения в течение одного цикла для оценки токсичности внутривенной инфузии субъект будет получать внутривенно (в/в) бевацизумаб в дозе 10 мг/кг и иринотекан (СРТ-11) в дозе 125 мг/м2 каждые 14 дней, что является стандартной терапией для рецидивирующей ГБМ.

Алгоритм повышения дозы следующий: Мы будем использовать однократное внутричерепное суперселективное внутриартериальное вливание Авастина, начиная с дозы 2 мг/кг у первых трех пациентов. Предполагая отсутствие токсичности, ограничивающей дозу, в течение первых 28 дней после инфузии IA, пациент затем начнет свой стандартный режим химиотерапии, который включает Avastin и CPT-11 каждые две недели. Дозы будут повышены до 4, 6, 8 и, наконец, до 10 мг/кг в этом испытании фазы I.

Критерии включения: мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет с подтвержденным гистологическим диагнозом рецидивирующей или рефрактерной мультиформной глиобластомы (ГБМ), анапластической астроцитомы (АА) или анапластической смешанной олигоастроцитомы (АОА).

Как гематологическая, так и негематологическая токсичность будут определяться и оцениваться в соответствии с общими критериями токсичности NCI (версия 3.0). Мониторинг будет проводиться с помощью компьютерной томографии после процедуры (через 6-12 часов после процедуры), серийного анамнеза, неврологических и физических обследований, а также серийных анализов крови, протромбинового времени (ПВ), частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) и биохимических анализов. МРТ будет проводиться каждые два цикла или примерно каждые два месяца.

Ответ будет оцениваться после двух циклов химиотерапии с помощью МРТ с введением контраста. Субъекты, у которых наблюдается объективный ответ (уменьшение размера опухоли) или стабилизация заболевания после 2 циклов лечения, смогут продолжить исследование. Прогрессирующее заболевание потребует исключения испытуемых из протокола исследования. Следующее будет оцениваться каждый цикл, а затем во время последующего наблюдения: неврологическое обследование, физикальное обследование, состояние работоспособности, лабораторные параметры и обзор побочных реакций. МРТ с контрастным усилением (МРТ с гадолинием является предпочтительным визуализирующим исследованием, за исключением случаев, когда МРТ противопоказана, т. е. пациентам с кардиостимуляторами или металлическими имплантатами. У этих субъектов допустима КТ с контрастом) будет проводиться каждые два цикла лечения в соответствии с этим протоколом исследования. Следующие субъекты будут исключены из протокола: лица с прогрессирующим заболеванием; те, кто испытывает дозолимитирующую токсичность (DLT). Последующее наблюдение будет продолжаться до прогрессирования заболевания или смерти. Выживаемость будет измеряться с момента введения первой дозы IA Avastin® (вводится в начале каждого цикла лечения).

Пациент не несет ответственности за какие-либо дополнительные расходы, связанные с включением в исследование. Все расходы по доставке ИА будут переданы страховой компании пациента. WCMC не будет назван спонсором исследования и не покроет стоимость экспериментальной процедуры.