Infusione intracranica intraarteriosa super selettiva di Avastin (Bevacizumab)

L'attuale standard di cura per il GBM ricorrente prevede che i pazienti ricevano Bevacizumab (Avastin) per via endovenosa (IV) a 10 mg/kg con CPT-11 (Irinotecan) ogni due settimane fino a quando il loro tumore cresce di oltre il 25%. A quel punto, questi pazienti sono considerati fallimenti terapeutici e ricevono un altro trattamento. A causa della barriera emato-encefalica (BBB) ​​in cui i farmaci IV non penetrano bene nelle pareti dei vasi sanguigni per entrare nel cervello, nessuno sa con certezza se questi farmaci IV entrino effettivamente nel cervello dopo l'infusione. Precedenti studi hanno dimostrato che se si desidera aumentare la penetrazione del farmaco nel cervello, la somministrazione intra-carotidea (intraarteriosa) è superiore alla somministrazione endovenosa standard. Le tecniche precedenti che utilizzavano l'infusione intra arteriosa (intracarotidea) erano ancora non selettive poiché la somministrazione del farmaco andava ancora a tutti i vasi sanguigni nel cervello, quindi i pazienti avevano ancora eventi avversi significativi, come la cecità. Tecniche più recenti nella neuroradiologia interventistica hanno consentito un rilascio più selettivo dei cateteri più in alto nell'albero arterioso dove agenti come le chemioterapie possono essere erogati senza il rischio di effetti avversi come la cecità. In effetti, gli studi qui alla Cornell e al MSKCC hanno sviluppato un nuovissimo ed entusiasmante trattamento di somministrazione intraarteriosa super selettiva per i tumori oculari pediatrici con poca tossicità. Pertanto, questo studio porrà una semplice domanda: è sicuro somministrare la prima dose di Avastin a un paziente per via intraarteriosa utilizzando queste tecniche di somministrazione superselettive invece della via di somministrazione endovenosa standard? Ciò dovrebbe non solo aumentare la quantità di farmaco che arriva al tumore, ma anche risparmiare al paziente qualsiasi effetto negativo derivante da una somministrazione meno selettiva. Durante quella singola dose di Avastin intraarterioso, il paziente riceverà anche una dose di mannitolo che apre la barriera ematoencefalica per migliorare il rilascio dell'agente al cervello. Dopo quella singola dose di mannitolo e avastin per via intraarteriosa, il paziente verrà valutato per 4 settimane per valutare la tossicità. In assenza di tossicità, il paziente continuerà e riceverà la chemioterapia standard (Avastin e CPT-11) ogni due settimane come di routine a meno che non fallisca. Dopo questo hai finito con gli aspetti "sperimentali" del protocollo. Questo è uno studio di Fase I progettato per testare la sicurezza della somministrazione intraarteriosa a dose singola di Avastin e Mannitolo, prima di iniziare lo standard IV Avastin e CPT-11.

In sintesi:

Standard di cura attuale:

Giorno 0: Avastin per via endovenosa (10 mg/kg) e CPT-11 Giorno 14, 28 (e successivamente ogni due settimane): Avastin per via endovenosa e CPT-11

Parte sperimentale di questa proposta:

Giorno 0: Dose singola di Avastin intraarterioso (a partire da 2 mg/kg e fino a 10 mg/kg) dopo Mannitolo per aprire la barriera ematoencefalica Giorno 28 (e successivamente ogni due settimane): Avastin endovenoso e CPT-11

1. I soggetti verranno prima trattati con mannitolo prima dell'infusione chemioterapica (mannitolo 25%; 3-10 ml/s per 30 secondi) al fine di interrompere la barriera ematoencefalica. Questa tecnica è stata utilizzata in diverse migliaia di pazienti in studi precedenti per la consegna IA della chemioterapia per il glioma maligno.
2. Aggiungere una singola somministrazione intraarteriosa (SIACI) di Avastin prima di iniziare la terapia standard IV con Avastin e CPT-11 per i pazienti con glioma di alto grado ricorrente o recidivante. Dopo un periodo di osservazione di un ciclo per valutare la tossicità dall'infusione IA, il soggetto riceverà bevacizumab 10 mg/kg per via endovenosa e irinotecan (CPT-11) 125 mg/m2 ogni 14 giorni come terapia standard per GBM recidivante.

L'algoritmo di incremento della dose è il seguente: nei primi tre pazienti utilizzeremo una singola infusione intracranica intraarteriosa superselettiva di Avastin, partendo da una dose di 2 mg/kg. Supponendo che non vi sia tossicità limitante la dose durante i primi 28 giorni dopo l'infusione di IA, il paziente inizierà quindi il regime chemioterapico standard che consiste in Avastin e CPT-11 ogni due settimane. Le dosi verranno aumentate a 4, 6, 8 e infine a 10 mg/kg in questo studio di Fase I.

Criteri di inclusione: maschi o femmine, ≥18 anni di età, con diagnosi istologica documentata di glioblastoma multiforme (GBM) recidivante o refrattario, astrocitoma anaplastico (AA) o oligoastrocitoma misto anaplastico (AOA).

Sia la tossicità ematologica che quella non ematologica saranno determinate e valutate secondo i criteri comuni di tossicità dell'NCI (versione 3.0). Il monitoraggio sarà condotto mediante scansione TC post procedura (a 6-12 ore dopo la procedura), anamnesi seriale, esami neurologici e fisici insieme a conta ematica seriale, tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) e chimiche. La risonanza magnetica verrà eseguita ogni due cicli o circa ogni due mesi.

La risposta sarà valutata dopo due cicli di chemioterapia tramite una risonanza magnetica con l'iniezione di contrasto. I soggetti che mostrano una risposta obiettiva (riduzione delle dimensioni del tumore) o una malattia stabile dopo 2 cicli di trattamento potranno continuare lo studio. La malattia progressiva richiederà che i soggetti vengano esclusi dal protocollo di ricerca. Quanto segue sarà valutato ogni ciclo, e poi durante il follow-up: esame neurologico, esame fisico, stato delle prestazioni, parametri di laboratorio e revisione delle reazioni avverse. MRI con mezzo di contrasto (MRI con gadolinio è lo studio di imaging preferibile tranne nel caso in cui la MRI sia controindicata, ad esempio in quelli con pacemaker o impianti metallici. In questi soggetti, la TC con mezzo di contrasto è accettabile) verrà eseguita ogni due cicli di trattamento nell'ambito di questo protocollo di ricerca. Saranno tolti dal protocollo i seguenti soggetti: quelli con malattia progressiva; coloro che sperimentano tossicità dose-limitante (DLT). Il follow-up continuerà fino alla progressione della malattia o alla morte. La sopravvivenza sarà misurata dal momento della prima dose di IA Avastin® (somministrata all'inizio di ogni ciclo di trattamento).

Il paziente non sarà responsabile di eventuali costi aggiuntivi associati all'arruolamento nella sperimentazione. Tutti i costi della consegna dell'IA saranno presentati all'assicuratore del paziente. WCMC non sarà nominato sponsor dello studio né coprirà il costo della procedura sperimentale.