Superselektiv intraarteriell intrakraniell infusjon av Avastin (Bevacizumab)

Den nåværende standarden for omsorg for tilbakevendende GBM er at pasienter skal få Bevacizumab (Avastin) intravenøst ​​(IV) med 10 mg/kg med CPT-11 (Irinotecan) annenhver uke inntil svulsten deres vokser mer enn 25 %. På det tidspunktet anses disse pasientene som behandlingssvikt og får en annen behandling. På grunn av blodhjernebarrieren (BBB) ​​hvor IV-legemidler ikke trenger godt gjennom blodåreveggene for å komme inn i hjernen, vet ingen sikkert om disse IV-legemidlene faktisk kommer inn i hjernen etter infusjon. Tidligere studier har vist at hvis du ønsker å øke penetrasjonen av stoffet til hjernen, er den intra-carotis arterie (intraarteriell) levering overlegen standard intravenøs levering. Tidligere teknikker ved bruk av intraarteriell (intracarotid) infusjon var fortsatt ikke-selektiv, da medikamentlevering fortsatt gikk til alle blodårene i hjernen, slik at pasientene fortsatt hadde betydelige bivirkninger, som blindhet. Nyere teknikker innen intervensjonell nevroradiologi har muliggjort en mer selektiv levering av katetre høyere opp i det arterielle treet hvor midler som kjemoterapi kan leveres uten risiko for uønskede påvirkninger som blindhet. Faktisk har studier her ved Cornell og MSKCC utviklet veldig ny og spennende superselektiv intraarteriell leveringsbehandling for pediatriske øyesvulster med liten toksisitet. Derfor vil denne studien stille ett enkelt spørsmål: Er det trygt å levere en pasients første dose Avastin intraarterielt ved å bruke disse superselektive leveringsteknikkene i stedet for standard intravenøs administreringsvei? Dette bør ikke bare øke mengden medikament som kommer til svulsten, men også spare pasienten for uønskede effekter fra en mindre selektiv levering. I løpet av den enkeltdosen av intraarteriell Avastin vil pasienten også motta en dose mannitol som åpner opp blodhjernebarrieren for å forbedre tilførselen av midlet til hjernen. Etter den enkeltdosen av Mannitol og Avastin intraarterielt, vil pasienten bli evaluert i 4 uker for å vurdere for toksisitet. Hvis ingen toksisitet, vil pasienten fortsette og få standard kjemoterapi (Avastin og CPT-11) annenhver uke som er rutine med mindre de mislykkes. Etter dette er du ferdig med de "eksperimentelle" aspektene ved protokollen. Dette er en fase I-studie som er designet for å teste sikkerheten ved enkeltdose intraarteriell levering av Avastin og Mannitol, før standard IV Avastin og CPT-11 startes.

Oppsummert:

Gjeldende standard for omsorg:

Dag 0: Intravenøs Avastin (10 mg/kg) og CPT-11 Dag 14, 28 (og annenhver uke deretter): Intravenøs Avastin og CPT-11

Eksperimentell del av dette forslaget:

Dag 0: Intraarteriell Avastin enkeltdose (starter ved 2 mg/kg og opp til 10 mg/kg) etter Mannitol for å åpne blod-hjernebarrieren Dag 28 (og annenhver uke deretter): Intravenøs Avastin og CPT-11

1. Pasienter vil først bli behandlet med Mannitol før kjemoterapiinfusjon (Mannitol 25 %; 3-10 ml/s i 30 sekunder) for å forstyrre blod-hjernebarrieren. Denne teknikken har blitt brukt hos flere tusen pasienter i tidligere studier for IA-levering av kjemoterapi for ondartet gliom.
2. Å legge til en enkelt intraarteriell levering (SIACI) av Avastin før start av standard IV Avastin- og CPT-11-behandling for pasienter med tilbakevendende eller residiverende høygradig gliom. Etter en observasjonsperiode på én syklus for å vurdere toksisitet fra IA-infusjonen, vil pasienten få intravenøs (IV) bevacizumab 10 mg/kg og irinotekan (CPT-11) 125 mg/m2 hver 14. dag, som er standardbehandling for residiverende GBM.

Doseeskaleringsalgoritmen er som følger: Vi vil bruke en enkelt intrakraniell superselektiv intraarteriell infusjon av Avastin, som starter med en dose på 2mg/kg hos de tre første pasientene. Forutsatt ingen dosebegrensende toksisitet i løpet av de første 28 dagene etter IA-infusjon, vil pasienten deretter starte sitt standard kjemoterapiregime som er Avastin og CPT-11 annenhver uke. Dosene vil bli eskalert til 4,6,8 og til slutt 10 mg/kg i denne fase I-studien.

Inklusjonskriterier inkluderer: menn eller kvinner, ≥18 år, med dokumentert histologisk diagnose av residiverende eller refraktær glioblastoma multiforme (GBM), anaplastisk astrocytom (AA) eller anaplastisk blandet oligoastrocytom (AOA).

Både hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet vil bli bestemt og skåret i henhold til NCI Common Toxicity Criteria (versjon 3.0). Overvåking vil bli utført ved postprosedyre CT-skanning (6-12 timer etter prosedyre), seriehistorie, nevrologiske og fysiske undersøkelser sammen med serielle blodtellinger, protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) og kjemi. MR vil bli utført annenhver syklus eller omtrent annenhver måned.

Responsen vil bli evaluert etter to sykluser med kjemoterapi via en MR med injeksjon av kontrast. Forsøkspersoner som viser en objektiv respons (reduksjon i tumorstørrelse) eller stabil sykdom etter 2 behandlingssykluser vil kunne fortsette studien. Progressiv sykdom vil kreve at forsøkspersoner fjernes fra forskningsprotokollen. Følgende vil bli evaluert hver syklus, og deretter under oppfølging: nevrologisk undersøkelse, fysisk undersøkelse, ytelsesstatus, laboratorieparametre og gjennomgang av bivirkninger. Kontrastforsterket MR (MR med gadolinium er den foretrukne bildebehandlingsstudien bortsett fra i tilfeller der MR er kontraindisert, dvs. hos de med pacemakere eller metalliske implantater. I disse forsøkspersonene er CT med kontrast akseptabelt) vil bli utført hver annen behandlingssyklus under denne forskningsprotokollen. Følgende emner vil bli tatt av protokollen: de med progressiv sykdom; de som opplever dosebegrensende toksisitet (DLT). Oppfølging vil fortsette til sykdomsprogresjon eller død. Overlevelse vil bli målt fra tidspunktet for den første dosen av IA Avastin® (gitt ved starten av hver behandlingssyklus).

Pasienten vil ikke være ansvarlig for eventuelle tilleggskostnader forbundet med påmelding til forsøket. Alle kostnader ved IA-leveringen vil bli sendt til pasientens forsikringsleverandør. WCMC vil ikke bli utpekt som sponsor for studien og vil heller ikke dekke kostnadene ved den eksperimentelle prosedyren.