Superselektywna dotętnicza infuzja wewnątrzczaszkowa produktu Avastin (Bevacizumab)

Obecny standard opieki nad nawracającym GBM polega na podawaniu pacjentom bewacizumabu (Avastin) dożylnie (IV) w dawce 10 mg/kg razem z CPT-11 (irynotekan) co dwa tygodnie, aż guz powiększy się o ponad 25%. W tym momencie ci pacjenci są uznawani za niepowodzeń leczenia i otrzymują inne leczenie. Ze względu na barierę krew-mózg (BBB), w której leki dożylne nie przenikają dobrze przez ściany naczyń krwionośnych, aby dostać się do mózgu, nikt nie wie na pewno, czy te leki dożylne rzeczywiście dostaną się do mózgu po wlewie. Poprzednie badania wykazały, że jeśli chcesz zwiększyć penetrację leku do mózgu, podawanie do tętnicy szyjnej (dotętniczej) jest lepsze niż standardowe podawanie dożylne. Poprzednie techniki wykorzystujące wlew dotętniczy (do tętnicy szyjnej) nadal były nieselektywne, ponieważ podawanie leku nadal docierało do wszystkich naczyń krwionośnych w mózgu, więc pacjenci nadal mieli poważne zdarzenia niepożądane, takie jak ślepota. Nowsze techniki w neuroradiologii interwencyjnej umożliwiły bardziej selektywne wprowadzanie cewników wyżej do drzewa tętniczego, gdzie można podawać środki, takie jak chemioterapia, bez ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak ślepota. W rzeczywistości badania tutaj w Cornell i MSKCC opracowali bardzo nowe i ekscytujące, superselektywne, dotętnicze leczenie guzów oka u dzieci z niewielką toksycznością. W związku z tym w ramach tego badania zostanie zadane jedno proste pytanie: Czy podanie pierwszej dawki produktu Avastin pacjentowi dotętniczo przy użyciu tych superselektywnych technik podawania zamiast standardowej drogi dożylnej jest bezpieczne? Powinno to nie tylko zwiększyć ilość leku, który dostaje się do guza, ale także oszczędzić pacjentowi wszelkich działań niepożądanych związanych z mniej selektywnym podawaniem. Podczas tej pojedynczej dawki leku Avastin podawanej dotętniczo pacjent otrzyma również dawkę mannitolu, która otwiera barierę krew-mózg, aby usprawnić dostarczanie leku do mózgu. Po tej pojedynczej dawce Mannitolu i Avastinu dotętniczo, pacjent będzie oceniany przez 4 tygodnie w celu oceny toksyczności. Jeśli nie ma toksyczności, pacjent będzie kontynuował standardową chemioterapię (Avastin i CPT-11) co dwa tygodnie, jak to jest rutynowe, chyba że się nie powiedzie. Następnie skończysz z „eksperymentalnymi” aspektami protokołu. Jest to badanie fazy I, którego celem jest zbadanie bezpieczeństwa podania pojedynczej dawki dotętniczego produktu Avastin i mannitolu przed rozpoczęciem standardowego podawania dożylnego produktu Avastin i CPT-11.

W podsumowaniu:

Aktualny standard opieki:

Dzień 0: Avastin dożylnie (10 mg/kg mc.) i CPT-11 Dzień 14, 28 (a następnie co dwa tygodnie): Avastin dożylnie i CPT-11

Eksperymentalna część tej propozycji:

Dzień 0: Dotętnicze pojedyncza dawka Avastin (począwszy od 2 mg/kg do 10 mg/kg) po mannitolu w celu otwarcia bariery krew-mózg. Dzień 28 (a następnie co dwa tygodnie): Dożylnie Avastin i CPT-11

1. Pacjenci będą najpierw leczeni mannitolem przed infuzją chemioterapii (mannitol 25%; 3-10 ml/s przez 30 sekund) w celu przerwania bariery krew-mózg. Technika ta została zastosowana u kilku tysięcy pacjentów we wcześniejszych badaniach dotyczących dostarczania chemioterapii IA w przypadku glejaka złośliwego.
2. Dodanie pojedynczego podania dotętniczego (SIACI) produktu Avastin przed rozpoczęciem standardowej terapii dożylnej Avastin i CPT-11 u pacjentów z nawracającym lub nawracającym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Po okresie obserwacji jednego cyklu, ocenie toksyczności infuzji IA, osobnik otrzyma dożylnie (IV) bewacizumab 10 mg/kg i irynotekan (CPT-11) 125 mg/m2 co 14 dni, co jest standardową terapią nawracającego GBM.

Algorytm zwiększania dawki jest następujący: Zastosujemy pojedynczą superselektywną infuzję dotętniczą produktu Avastin wewnątrzczaszkowo, zaczynając od dawki 2 mg/kg mc. u pierwszych trzech pacjentów. Zakładając brak toksyczności ograniczającej dawkę w ciągu pierwszych 28 dni po infuzji IA, pacjent rozpocznie standardowy schemat chemioterapii, który obejmuje Avastin i CPT-11 co dwa tygodnie. Dawki zostaną zwiększone do 4,6,8 i ostatecznie 10 mg/kg w tym badaniu I fazy.

Kryteria włączenia: Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat, z udokumentowanym histologicznym rozpoznaniem nawrotowego lub opornego na leczenie glejaka wielopostaciowego (GBM), gwiaździaka anaplastycznego (AA) lub anaplastycznego skąpodrzewiakogwiaździaka mieszanego (AOA).

Zarówno toksyczność hematologiczna, jak i niehematologiczna zostaną określone i ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami toksyczności NCI (wersja 3.0). Monitorowanie będzie prowadzone za pomocą tomografii komputerowej po zabiegu (w 6-12 godzin po zabiegu), seryjnego wywiadu, badań neurologicznych i fizycznych wraz z seryjną morfologią krwi, czasem protrombinowym (PT), czasem częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i chemią. MRI będzie wykonywane co dwa cykle lub mniej więcej co dwa miesiące.

Odpowiedź zostanie oceniona po dwóch cyklach chemioterapii za pomocą rezonansu magnetycznego z wstrzyknięciem kontrastu. Pacjenci, którzy wykażą obiektywną odpowiedź (zmniejszenie wielkości guza) lub stabilizację choroby po 2 cyklach leczenia, będą mogli kontynuować badanie. Postępująca choroba będzie wymagała usunięcia pacjentów z protokołu badawczego. W każdym cyklu, a następnie w okresie obserwacji oceniane będą: badanie neurologiczne, badanie przedmiotowe, stan sprawności, parametry laboratoryjne oraz przegląd działań niepożądanych. MRI ze wzmocnieniem kontrastowym (MRI z gadolinem jest preferowanym badaniem obrazowym, z wyjątkiem przypadków, w których MRI jest przeciwwskazane, tj. u osób z rozrusznikami serca lub metalowymi implantami. U tych pacjentów dopuszczalna jest tomografia komputerowa z kontrastem) będą wykonywane co dwa cykle leczenia w ramach tego protokołu badawczego. Następujące osoby zostaną usunięte z protokołu: osoby z postępującą chorobą; ci, którzy doświadczają toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Obserwacja będzie kontynuowana do progresji choroby lub śmierci. Przeżycie będzie mierzone od czasu podania pierwszej dawki IA Avastin® (podanej na początku każdego cyklu leczenia).

Pacjent nie ponosi żadnych dodatkowych kosztów związanych z przystąpieniem do badania. Wszystkie koszty dostawy IA zostaną przekazane ubezpieczycielowi pacjenta. WCMC nie zostanie nazwane sponsorem badania ani nie pokryje kosztów procedury eksperymentalnej.