Szuperszelektív intraarteriális intrakraniális Avastin infúzió (bevacizumab)

A visszatérő GBM kezelésének jelenlegi standardja az, hogy a betegek intravénásan (IV) 10 mg/ttkg bevacizumabot (Avastin) kapnak CPT-11-gyel (Irinotekán) kéthetente, amíg a daganat 25%-nál nagyobb mértékben meg nem nő. Ezen a ponton ezeket a betegeket sikertelennek tekintik, és újabb kezelést kapnak. A vér-agy gát (BBB) ​​miatt, ahol az intravénás gyógyszerek nem hatolnak át jól az érfalakon, hogy bejussanak az agyba, senki sem tudja biztosan, hogy ezek az intravénás gyógyszerek valóban bejutnak-e az agyba az infúzió után. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy ha növelni akarja a gyógyszer bejutását az agyba, az intracarotis artériás (intraarteriális) bejuttatás jobb, mint a szokásos intravénás bejuttatás. Az intraartériás (intracarotis) infúziót használó korábbi technikák még mindig nem voltak szelektívek, mivel a gyógyszerszállítás továbbra is az agy összes véredényébe ment, így a betegek továbbra is jelentős mellékhatásokat, például vakságot tapasztaltak. Az intervenciós neuroradiológia újabb technikái lehetővé tették a katéterek szelektívebb bejuttatását az artériás fába, ahol az olyan szerek, mint a kemoterápia, a káros hatások, például a vakság kockázata nélkül juttathatók be. Valójában a Cornell-nél és az MSKCC-nél végzett tanulmányok nagyon új és izgalmas, szuper szelektív intraarteriális kezelést fejlesztettek ki a gyermekkori szemdaganatok kezelésére, csekély toxicitás mellett. Ezért ez a vizsgálat egyetlen egyszerű kérdést tesz fel: Biztonságos-e beadni a páciensnek az Avastin első adagját intraarteriálisan ezekkel a szuperszelektív bejuttatási technikákkal a szokásos intravénás beadási mód helyett? Ez nemcsak növeli a daganatba jutó gyógyszer mennyiségét, hanem megkíméli a beteget a kevésbé szelektív beadásból származó káros hatásoktól. Az intraartériás Avastin egyetlen adagja alatt a páciens egy adag mannitot is kap, amely megnyitja a vér-agy gátat, hogy javítsa a szer agyba jutását. A Mannit és Avastin intraarteriális egyszeri adagja után a beteget 4 hétig vizsgálják a toxicitás megállapítása céljából. Ha nincs toxicitás, akkor a beteg folytatja a szokásos kemoterápiát (Avastin és CPT-11) kéthetente, a szokásos módon, hacsak nem sikerül. Ezt követően elkészült a protokoll "kísérleti" vonatkozásaival. Ez egy I. fázisú vizsgálat, amelynek célja az Avastin és a Mannit egyszeri dózisú intraartériás bejuttatásának biztonságosságának tesztelése a standard IV Avastin és CPT-11 megkezdése előtt.

Összefoglalva:

Jelenlegi gondozási standard:

0. nap: Intravénás Avastin (10 mg/kg) és CPT-11 14., 28. nap (és ezt követően kéthetente): Intravénás Avastin és CPT-11

A javaslat kísérleti része:

0. nap: intraarteriális Avastin egyszeri adag (2 mg/ttkg-tól 10 mg/kg-ig) a mannit után a vér-agy gát megnyitása érdekében 28. nap (és ezt követően kéthetente): Intravénás Avastin és CPT-11

1. Az alanyokat először Mannittal kezelik a kemoterápiás infúzió előtt (25% mannit; 3-10 ml/s 30 másodpercig), hogy megzavarják a vér-agy gátat. Ezt a technikát több ezer betegnél alkalmazták korábbi vizsgálatok során a rosszindulatú glióma kemoterápiájának IA leadására.
2. Az Avastin egyszeri intraarteriális bejuttatása (SIACI) a standard IV Avastin és CPT-11 terápia megkezdése előtt visszatérő vagy kiújuló, magas fokú gliomában szenvedő betegek számára. Az egyciklusos megfigyelési periódus után az IA infúzió toxicitásának értékelése után az alany 10 mg/kg intravénás (IV) bevacizumabot és 125 mg/m2 irinotekánt (CPT-11) kap 14 naponként, a kiújuló, visszatérő GBM standard terápiájaként.

A dózisemelési algoritmus a következő: Az Avastin egyszeri intracranialis szuperszelektív intraarteriális infúzióját fogjuk alkalmazni, 2 mg/ttkg adaggal kezdve az első három betegnél. Feltételezve, hogy az IA infúziót követő első 28 napban nincs dóziskorlátozó toxicitás, a beteg ezután elkezdi a szokásos kemoterápiás kezelést, amely az Avastin és a CPT-11 kéthetente. Ebben az I. fázisú vizsgálatban az adagokat 4, 6, 8 és végül 10 mg/kg-ra emelik.

Bevételi kritériumok: Férfiak vagy nők, ≥18 évesek, akiknek dokumentált szövettani diagnózisa kiújult vagy refrakter glioblastoma multiforme (GBM), anaplasztikus asztrocitóma (AA) vagy anaplasztikus vegyes oligoasztrocitóma (AOA).

Mind a hematológiai, mind a nem hematológiai toxicitást az NCI Common Toxicity Criteria (3.0-s verzió) szerint kell meghatározni és pontozni. A monitorozás a beavatkozás utáni CT-vizsgálattal (a beavatkozás után 6-12 órával), sorozatos anamnézissel, neurológiai és fizikális vizsgálattal történik, valamint soros vérkép, protrombin idő (PT), parciális tromboplasztin idő (PTT) és kémiai adatok. Az MRI-t két ciklusonként vagy körülbelül kéthavonta kell elvégezni.

A választ két kemoterápiás ciklus után értékelik MRI-vel, kontraszt injekcióval. Azok az alanyok, akik objektív választ mutatnak (a daganat méretének csökkenése) vagy stabil betegséget mutatnak 2 kezelési ciklus után, folytathatják a vizsgálatot. Progresszív betegség esetén az alanyokat le kell vonni a kutatási protokollból. Minden ciklusban, majd az utánkövetés során értékeljük a következőket: neurológiai vizsgálat, fizikális vizsgálat, teljesítmény állapot, laboratóriumi paraméterek és a mellékhatások áttekintése. A kontrasztanyagos MRI (gadolíniummal végzett MRI az előnyben részesített képalkotó vizsgálat, kivéve azokat az eseteket, amikor az MRI ellenjavallt, például pacemakerrel vagy fém implantátummal rendelkezőknél). Ezeknél az alanyoknál a kontrasztos CT elfogadható) e kutatási protokoll szerint két kezelési ciklusonként kerül sor. A következő alanyok lekerülnek a protokollból: progresszív betegségben szenvedők; azok, akik dóziskorlátozó toxicitást (DLT) tapasztalnak. A nyomon követés a betegség progressziójáig vagy haláláig folytatódik. A túlélést az IA Avastin® első adagjának (minden kezelési ciklus elején adva) beadásának időpontjától mérik.

A páciens nem vállal felelősséget a vizsgálatba való beiratkozással kapcsolatos további költségekért. Az IA szállítás minden költségét a betegbiztosítási szolgáltatónak kell átadni. A WCMC-t nem nevezik meg a tanulmány szponzoraként, és nem fedezi a kísérleti eljárás költségeit.