Superselektivní intraarteriální intrakraniální infuze Avastinu (Bevacizumab)

Současným standardem péče o recidivující GBM je, aby pacienti dostávali bevacizumab (Avastin) intravenózně (IV) v dávce 10 mg/kg s CPT-11 (Irinotecan) každé dva týdny, dokud jejich nádor nenaroste o více než 25 %. V tomto okamžiku jsou tito pacienti považováni za selhání léčby a je jim poskytnuta jiná léčba. Kvůli hematoencefalické bariéře (BBB), kde léky IV nepronikají dobře stěnami krevních cév, aby se dostaly do mozku, nikdo s jistotou neví, zda se tyto léky IV po infuzi skutečně dostanou do mozku. Předchozí studie ukázaly, že pokud chcete zvýšit svůj průnik léku do mozku, že intraarteriální (intraarteriální) podání je lepší než standardní intravenózní podání. Předchozí techniky používající intraarteriální (intrakarotidní) infuzi byly stále neselektivní, protože podávání léku stále probíhalo do všech krevních cév v mozku, takže pacienti stále měli významné nežádoucí účinky, jako je slepota. Novější techniky v intervenční neuroradiologii umožnily selektivnější podávání katétrů výše do arteriálního stromu, kde mohou být podávána činidla, jako jsou chemoterapie, bez rizika nepříznivých účinků, jako je slepota. Studie zde ve společnosti Cornell a MSKCC ve skutečnosti vyvinuly velmi novou a vzrušující superselektivní intraarteriální léčbu dětských očních nádorů s nízkou toxicitou. Proto si tato studie položí jednu jednoduchou otázku: Je bezpečné podat pacientovi první dávku Avastinu intraarteriálně pomocí těchto super selektivních aplikačních technik namísto standardní intravenózní cesty podání? To by mělo nejen zvýšit množství léku, které se dostane do nádoru, ale také ušetřit pacienta jakýchkoli nežádoucích účinků z méně selektivního podávání. Během této jednotlivé dávky intraarteriálního Avastinu dostane pacient také dávku mannitolu, která otevře hematoencefalickou bariéru, aby se zlepšila dodávka látky do mozku. Po intraarteriální intraarteriální dávce manitolu a Avastinu bude pacient hodnocen po dobu 4 týdnů, aby se vyhodnotila toxicita. Pokud nedojde k žádné toxicitě, pacient bude pokračovat a bude dostávat standardní chemoterapii (Avastin a CPT-11) každé dva týdny, pokud selže. Poté jste hotovi s "experimentálními" aspekty protokolu. Toto je studie fáze I, která je navržena tak, aby otestovala bezpečnost jednorázové intraarteriální aplikace Avastinu a Mannitolu před zahájením standardního IV Avastinu a CPT-11.

Celkem:

Současný standard péče:

Den 0: Intravenózní Avastin (10 mg/kg) a CPT-11 Den 14, 28 (a každé dva týdny poté): Intravenózní Avastin a CPT-11

Experimentální část tohoto návrhu:

Den 0: Intraarteriální jednorázová dávka Avastinu (počínaje 2 mg/kg a až 10 mg/kg) po mannitolu k otevření hematoencefalické bariéry Den 28 (a každé dva týdny poté): Intravenózní Avastin a CPT-11

1. Subjekty budou nejprve léčeny mannitolem před infuzí chemoterapie (Manitol 25%; 3-10 ml/s po dobu 30 sekund), aby se narušila hematoencefalická bariéra. Tato technika byla použita u několika tisíc pacientů v předchozích studiích pro podávání IA chemoterapie pro maligní gliom.
2. Přidat jednu intraarteriální aplikaci (SIACI) Avastinu před zahájením standardní IV terapie Avastinem a CPT-11 u pacientů s recidivujícím nebo recidivujícím gliomem vysokého stupně. Po jednocyklickém pozorovacím období hodnocení toxicity z IA infuze bude subjekt dostávat intravenózně (IV) bevacizumab 10 mg/kg a irinotekan (CPT-11) 125 mg/m2 každých 14 dní jako standardní terapii pro recidivující recidivující GBM.

Algoritmus eskalace dávky je následující: Použijeme jednu intrakraniální superselektivní intraarteriální infuzi Avastinu, počínaje dávkou 2 mg/kg u prvních tří pacientů. Za předpokladu, že během prvních 28 dnů po infuzi IA nedochází k žádné toxicitě omezující dávku, pacient poté zahájí standardní chemoterapeutický režim, kterým je Avastin a CPT-11 každé dva týdny. V této fázi I studie budou dávky zvýšeny na 4, 6, 8 a nakonec 10 mg/kg.

Kritéria pro zařazení zahrnují: Muži nebo ženy, ≥18 let, s dokumentovanou histologickou diagnózou relabujícího nebo refrakterního multiformního glioblastomu (GBM), anaplastického astrocytomu (AA) nebo anaplastického smíšeného oligoastrocytomu (AOA).

Jak hematologická, tak nehematologická toxicita bude stanovena a hodnocena podle NCI Common Toxicity Criteria (verze 3.0). Monitorování bude prováděno postprovozním CT skenem (6-12 hodin po zákroku), sériovou anamnézou, neurologickými a fyzikálními vyšetřeními spolu se sériovým krevním obrazem, protrombinovým časem (PT), parciálním tromboplastinovým časem (PTT) a chemickými vyšetřeními. MRI se bude provádět každé dva cykly nebo přibližně každé dva měsíce.

Odpověď bude hodnocena po dvou cyklech chemoterapie pomocí MRI s injekcí kontrastu. Subjekty, které vykazují objektivní odpověď (snížení velikosti nádoru) nebo stabilní onemocnění po 2 cyklech léčby, budou moci pokračovat ve studii. Progresivní onemocnění bude vyžadovat, aby subjekty byly vyřazeny z protokolu výzkumu. V každém cyklu a poté během sledování budou hodnoceny následující: neurologické vyšetření, fyzikální vyšetření, výkonnostní stav, laboratorní parametry a přehled nežádoucích účinků. MRI se zvýšeným kontrastem (MRI s gadoliniem je preferovanou zobrazovací studií kromě případů, kdy je MRI kontraindikováno, tj. u pacientů s kardiostimulátorem nebo kovovými implantáty. U těchto subjektů je CT s kontrastem přijatelné) bude prováděno každé dva léčebné cykly podle tohoto výzkumného protokolu. Následující subjekty budou vyřazeny z protokolu: pacienti s progresivním onemocněním; ti, kteří zažívají toxicitu omezující dávku (DLT). Sledování bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo smrti. Přežití bude měřeno od doby první dávky IA Avastinu® (podané na začátku každého léčebného cyklu).

Pacient nenese odpovědnost za žádné dodatečné náklady spojené se zařazením do studie. Veškeré náklady na dodávku IA budou předloženy poskytovateli pojištění pacienta. WCMC nebude jmenováno sponzorem studie ani nebude hradit náklady na experimentální postup.