Superselektive intraarterielle intrakranielle Infusion von Avastin (Bevacizumab)

Der derzeitige Behandlungsstandard bei wiederkehrendem GBM sieht vor, dass Patienten alle zwei Wochen Bevacizumab (Avastin) intravenös (i.v.) mit 10 mg/kg mit CPT-11 (Irinotecan) erhalten, bis ihr Tumor um mehr als 25 % wächst. An diesem Punkt gelten diese Patienten als Therapieversagen und erhalten eine andere Behandlung. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BBB), bei der IV-Medikamente die Blutgefäßwände nicht gut durchdringen, um in das Gehirn zu gelangen, weiß niemand genau, ob diese IV-Medikamente nach der Infusion tatsächlich in das Gehirn gelangen. Frühere Studien haben gezeigt, dass, wenn Sie die Penetration des Arzneimittels in das Gehirn erhöhen möchten, die Verabreichung in die Halsschlagader (intraarteriell) der standardmäßigen intravenösen Verabreichung überlegen ist. Frühere Techniken mit intraarterieller (intrakarotider) Infusion waren immer noch nicht selektiv, da die Arzneimittelabgabe immer noch an alle Blutgefäße im Gehirn ging, so dass die Patienten immer noch signifikante unerwünschte Ereignisse, wie z. B. Erblindung, hatten. Neuere Techniken in der interventionellen Neuroradiologie haben eine selektivere Zuführung von Kathetern weiter oben in den Arterienbaum ermöglicht, wo Wirkstoffe wie Chemotherapien ohne das Risiko von Nebenwirkungen wie Erblindung zugeführt werden können. Tatsächlich haben Studien hier bei Cornell und MSKCC eine sehr neue und aufregende superselektive intraarterielle Verabreichungsbehandlung für pädiatrische Augentumoren mit geringer Toxizität entwickelt. Daher wird diese Studie eine einfache Frage stellen: Ist es sicher, die erste Avastin-Dosis einem Patienten intraarteriell mit diesen superselektiven Verabreichungstechniken anstelle der standardmäßigen intravenösen Verabreichungsart zu verabreichen? Dies sollte nicht nur die Menge des Medikaments erhöhen, die zum Tumor gelangt, sondern dem Patienten auch Nebenwirkungen durch eine weniger selektive Verabreichung ersparen. Während dieser Einzeldosis von intraarteriellem Avastin erhält der Patient auch eine Dosis Mannitol, das die Blut-Hirn-Schranke öffnet, um die Abgabe des Wirkstoffs an das Gehirn zu verbessern. Nach dieser Einzeldosis von Mannitol und Avastin intraarteriell wird der Patient 4 Wochen lang auf Toxizität untersucht. Wenn keine Toxizität vorliegt, wird der Patient fortfahren und alle zwei Wochen die Standard-Chemotherapie (Avastin und CPT-11) erhalten, wie es Routine ist, es sei denn, sie versagen. Danach sind Sie mit den "experimentellen" Aspekten des Protokolls fertig. Dies ist eine Phase-I-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit der intraarteriellen Einzeldosisverabreichung von Avastin und Mannitol zu testen, bevor mit Standard-IV-Avastin und CPT-11 begonnen wird.

In Summe:

Aktueller Pflegestandard:

Tag 0: Intravenöses Avastin (10 mg/kg) und CPT-11 Tag 14, 28 (und danach alle zwei Wochen): Intravenöses Avastin und CPT-11

Experimenteller Teil dieses Vorschlags:

Tag 0: Intraarterielle Avastin-Einzeldosis (beginnend mit 2 mg/kg und bis zu 10 mg/kg) nach Mannitol zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke Tag 28 (und danach alle zwei Wochen): Intravenöses Avastin und CPT-11

1. Die Probanden werden vor der Chemotherapie-Infusion zunächst mit Mannitol behandelt (Mannitol 25 %; 3–10 ml/s für 30 Sekunden), um die Blut-Hirn-Schranke zu durchbrechen. Diese Technik wurde in früheren Studien bei mehreren tausend Patienten für die IA-Verabreichung einer Chemotherapie für malignes Gliom verwendet.
2. Hinzufügen einer einmaligen intraarteriellen Verabreichung (SIACI) von Avastin vor Beginn der standardmäßigen intravenösen Avastin- und CPT-11-Therapie für Patienten mit rezidivierendem oder rezidivierendem hochgradigem Gliom. Nach einem Beobachtungszeitraum von einem Zyklus zur Bewertung der Toxizität der IA-Infusion erhält der Proband alle 14 Tage intravenös (IV) Bevacizumab 10 mg/kg und Irinotecan (CPT-11) 125 mg/m2 als Standardtherapie für rezidivierendes GBM.

Der Dosiseskalationsalgorithmus sieht wie folgt aus: Wir verwenden eine einzelne intrakranielle superselektive intraarterielle Infusion von Avastin, beginnend mit einer Dosis von 2 mg/kg bei den ersten drei Patienten. Unter der Annahme, dass während der ersten 28 Tage nach der IA-Infusion keine dosislimitierende Toxizität vorliegt, beginnt der Patient dann mit seinem Standard-Chemotherapieschema, das Avastin und CPT-11 alle zwei Wochen umfasst. Die Dosen werden in dieser Phase-I-Studie auf 4,6,8 und schließlich 10 mg/kg eskaliert.

Zu den Einschlusskriterien gehören: Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren mit dokumentierter histologischer Diagnose eines rezidivierten oder refraktären Glioblastoma multiforme (GBM), eines anaplastischen Astrozytoms (AA) oder eines anaplastischen gemischten Oligoastrozytoms (AOA).

Sowohl die hämatologische als auch die nicht-hämatologische Toxizität werden gemäß den NCI Common Toxicity Criteria (Version 3.0) bestimmt und bewertet. Die Überwachung erfolgt durch CT-Scan nach dem Eingriff (6-12 Stunden nach dem Eingriff), Anamnese, neurologische und körperliche Untersuchungen zusammen mit seriellen Blutbildern, Prothrombinzeit (PT), partieller Thromboplastinzeit (PTT) und Chemie. MRT wird alle zwei Zyklen oder ungefähr alle zwei Monate durchgeführt.

Das Ansprechen wird nach zwei Chemotherapiezyklen mittels MRT mit Kontrastmittelinjektion beurteilt. Patienten, die nach 2 Behandlungszyklen ein objektives Ansprechen (Reduktion der Tumorgröße) oder eine stabile Erkrankung zeigen, können die Studie fortsetzen. Eine fortschreitende Erkrankung erfordert, dass die Probanden aus dem Forschungsprotokoll herausgenommen werden. Folgendes wird in jedem Zyklus und dann während der Nachsorge ausgewertet: neurologische Untersuchung, körperliche Untersuchung, Leistungsstatus, Laborparameter und Überprüfung von Nebenwirkungen. Kontrastverstärkte MRT (MRT mit Gadolinium ist die bevorzugte Bildgebungsstudie, außer in Fällen, in denen MRT kontraindiziert ist, d. h. bei Patienten mit Herzschrittmachern oder Metallimplantaten. Bei diesen Probanden ist eine CT mit Kontrastmittel akzeptabel) wird im Rahmen dieses Forschungsprotokolls alle zwei Behandlungszyklen durchgeführt. Die folgenden Probanden werden aus dem Protokoll genommen: diejenigen mit fortschreitender Krankheit; diejenigen, bei denen eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt. Die Nachsorge wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod fortgesetzt. Das Überleben wird ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis von IA Avastin® (zu Beginn jedes Behandlungszyklus verabreicht) gemessen.

Der Patient trägt keine zusätzlichen Kosten im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie. Alle Kosten der IA-Versorgung werden dem Versicherungsanbieter des Patienten vorgelegt. WCMC wird weder als Sponsor der Studie genannt, noch übernimmt es die Kosten des experimentellen Verfahrens.