Superselektiv intraarteriell intrakraniell infusion av Avastin (Bevacizumab)

Den nuvarande standarden för vård för återkommande GBM är att patienter får Bevacizumab (Avastin) intravenöst (IV) med 10 mg/kg med CPT-11 (Irinotecan) varannan vecka tills deras tumör växer mer än 25 %. Vid den tidpunkten anses dessa patienter misslyckas med behandling och ges en annan behandling. På grund av blodhjärnbarriären (BBB) ​​där IV-läkemedel inte penetrerar blodkärlsväggarna bra för att komma in i hjärnan, vet ingen säkert om dessa IV-läkemedel faktiskt kommer in i hjärnan efter infusion. Tidigare studier har visat att om du vill öka din penetration av läkemedel till hjärnan, är den intra-carotidartären (intraarteriell) leverans överlägsen standard intravenös leverans. Tidigare tekniker med intraarteriell (intrakarotid) infusion var fortfarande icke-selektiv eftersom läkemedelstillförseln fortfarande gick till alla blodkärl i hjärnan, så patienterna hade fortfarande betydande biverkningar, såsom blindhet. Nyare tekniker inom interventionell neuroradiologi har möjliggjort en mer selektiv leverans av katetrar högre upp i artärträdet där medel som kemoterapier kan tillföras utan risk för negativa effekter som blindhet. Faktum är att studier här på Cornell och MSKCC har utvecklat mycket ny och spännande superselektiv intraarteriell leveransbehandling för pediatriska ögontumörer med liten toxicitet. Därför kommer denna studie att ställa en enkel fråga: Är det säkert att tillföra en patients första dos av Avastin intraarteriellt med dessa superselektiva tillförseltekniker istället för den vanliga intravenösa administreringsvägen? Detta bör inte bara öka mängden läkemedel som kommer till tumören utan också bespara patienten alla negativa effekter från en mindre selektiv leverans. Under den enstaka dosen av intraarteriellt Avastin kommer patienten också att få en dos mannitol som öppnar upp blod-hjärnbarriären för att förbättra tillförseln av medlet till hjärnan. Efter den enstaka dosen av Mannitol och Avastin intraarteriellt kommer patienten att utvärderas i 4 veckor för att bedöma toxicitet. Om ingen toxicitet, då patienten kommer att fortsätta och få standard kemoterapi (Avastin och CPT-11) varannan vecka som är rutin om de inte misslyckas. Efter detta är du klar med de "experimentella" aspekterna av protokollet. Detta är en fas I-studie som är utformad för att testa säkerheten för engångsdos intraarteriell administrering av Avastin och Mannitol, innan standard IV Avastin och CPT-11 påbörjas.

Sammanfattningsvis:

Nuvarande vårdstandard:

Dag 0: Intravenös Avastin (10 mg/kg) och CPT-11 Dag 14, 28 (och varannan vecka därefter): Intravenös Avastin och CPT-11

Experimentell del av detta förslag:

Dag 0: Intraarteriell engångsdos av Avastin (börjar vid 2 mg/kg och upp till 10 mg/kg) efter Mannitol för att öppna blod-hjärnbarriären Dag 28 (och varannan vecka därefter): Intravenös Avastin och CPT-11

1. Försökspersoner kommer först att behandlas med Mannitol före kemoterapiinfusion (Mannitol 25 %; 3-10 ml/s i 30 sekunder) för att störa blod-hjärnbarriären. Denna teknik har använts hos flera tusen patienter i tidigare studier för IA-leverans av kemoterapi för malignt gliom.
2. Att lägga till en enstaka intraarteriell leverans (SIACI) av Avastin innan standard IV Avastin- och CPT-11-behandling påbörjas för patienter med återkommande eller skovvis höggradigt gliom. Efter en observationsperiod på en cykel med avseende på toxicitet från IA-infusionen kommer patienten att få intravenös (IV) bevacizumab 10 mg/kg och irinotekan (CPT-11) 125 mg/m2 var 14:e dag, vilket är standardbehandling för återkommande återkommande GBM.

Doseskaleringsalgoritmen är som följer: Vi kommer att använda en enstaka intrakraniell superselektiv intraarteriell infusion av Avastin, med start i en dos på 2 mg/kg hos de första tre patienterna. Förutsatt att ingen dosbegränsande toxicitet antas under de första 28 dagarna efter IA-infusion, kommer patienten sedan att påbörja sin standardkemoterapibehandling som är Avastin och CPT-11 varannan vecka. Doserna kommer att eskaleras till 4,6,8 och slutligen 10 mg/kg i denna fas I-studie.

Inklusionskriterier inkluderar: män eller kvinnor, ≥18 år gamla, med dokumenterad histologisk diagnos av recidiverande eller refraktär glioblastoma multiforme (GBM), anaplastiskt astrocytom (AA) eller anaplastiskt blandat oligoastrocytom (AOA).

Både hematologisk och icke-hematologisk toxicitet kommer att bestämmas och bedömas enligt NCI Common Toxicity Criteria (version 3.0). Övervakning kommer att utföras genom CT-skanning efter ingreppet (6-12 timmar efter ingreppet), seriehistoria, neurologiska och fysiska undersökningar tillsammans med blodvärden, protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) och kemi. MRT kommer att utföras varannan cykel eller ungefär varannan månad.

Svaret kommer att utvärderas efter två cykler av kemoterapi via en MRT med injektion av kontrast. Försökspersoner som visar ett objektivt svar (minskning i tumörstorlek) eller stabil sjukdom efter 2 behandlingscykler kommer att kunna fortsätta studien. Progressiv sjukdom kommer att kräva att försökspersonerna tas bort från forskningsprotokollet. Följande kommer att utvärderas varje cykel och sedan under uppföljningen: neurologisk undersökning, fysisk undersökning, prestationsstatus, laboratorieparametrar och genomgång av biverkningar. Kontrastförstärkt MRT (MRT med gadolinium är den föredragna avbildningsstudien utom i de fall där MRT är kontraindicerat, dvs. hos de med pacemaker eller metallimplantat. Hos dessa patienter är CT med kontrast acceptabelt) kommer att utföras varannan behandlingscykel enligt detta forskningsprotokoll. Följande ämnen kommer att tas bort från protokollet: de med progressiv sjukdom; de som upplever dosbegränsande toxicitet (DLT). Uppföljningen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression eller dödsfall. Överlevnad kommer att mätas från tidpunkten för den första dosen av IA Avastin® (given i början av varje behandlingscykel).

Patienten kommer inte att ansvara för några extra kostnader förknippade med registreringen i prövningen. Alla kostnader för IA-förlossningen kommer att lämnas till patientens försäkringsgivare. WCMC kommer inte att utses som sponsor för studien och kommer inte heller att täcka kostnaden för experimentförfarandet.