Superselektiivinen kallonsisäinen Avastin-infuusio (bevasitsumabi)

Toistuvan GBM:n nykyinen hoitostandardi on, että potilaat saavat bevasitsumabia (Avastin) suonensisäisesti (IV) 10 mg/kg CPT-11:n (irinotekaani) kanssa kahden viikon välein, kunnes kasvain kasvaa yli 25 %. Tuolloin nämä potilaat katsotaan hoidon epäonnistuneiksi ja heille annetaan toinen hoito. Koska veri-aivoeste (BBB), jossa IV-lääkkeet eivät läpäise verisuonten seinämiä hyvin päästäkseen aivoihin, kukaan ei tiedä varmasti, pääsevätkö nämä IV-lääkkeet todella aivoihin infuusion jälkeen. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että jos haluat lisätä lääkkeen tunkeutumista aivoihin, kaulavaltimon (valtimonsisäinen) anto on parempi kuin tavallinen laskimonsisäinen annostelu. Aiemmat tekniikat, joissa käytettiin valtimonsisäistä (intracarotidista) infuusiota, olivat edelleen epäselektiivisiä, koska lääkkeet kulkivat edelleen kaikkiin aivojen verisuoniin, joten potilailla oli edelleen merkittäviä haittavaikutuksia, kuten sokeutta. Uudemmat tekniikat interventiohermoradiologiassa ovat mahdollistaneet katetrien selektiivisemmän toimituksen korkeammalle valtimopuuhun, jossa aineita, kuten kemoterapiaa, voidaan kuljettaa ilman haitallisten vaikutusten, kuten sokeuden, riskiä. Itse asiassa Cornellin ja MSKCC:n tutkimukset ovat kehittäneet erittäin uutta ja jännittävää erittäin selektiivistä intraarteriaalista hoitoa lasten silmäkasvainten hoitoon, jolla on vähän toksisuutta. Siksi tässä tutkimuksessa kysytään yksi yksinkertainen kysymys: Onko turvallista antaa potilaan ensimmäinen Avastin-annos valtimonsisäisesti käyttämällä näitä superselektiivisiä annostelumenetelmiä tavallisen suonensisäisen antoreitin sijaan? Tämän ei pitäisi ainoastaan ​​lisätä kasvaimeen joutuvan lääkkeen määrää, vaan myös säästää potilasta haitallisilta vaikutuksilta, jotka johtuvat vähemmän selektiivisestä toimituksesta. Tämän yksittäisen valtimonsisäisen Avastin-annoksen aikana potilas saa myös annoksen mannitolia, joka avaa veri-aivoesteen ja parantaa aineen kulkeutumista aivoihin. Tämän kerta-annoksen Mannitolia ja Avastinia valtimoontelon jälkeen potilasta arvioidaan 4 viikon ajan toksisuuden arvioimiseksi. Jos myrkyllisyyttä ei ole, potilas jatkaa ja saa tavanomaista kemoterapiaa (Avastin ja CPT-11) kahden viikon välein rutiininomaisesti, elleivät ne epäonnistu. Tämän jälkeen olet lopettanut protokollan "kokeelliset" aspektit. Tämä on vaiheen I tutkimus, joka on suunniteltu testaamaan Avastinin ja Mannitolin kerta-annoksen valtimonsisäisen annostelun turvallisuutta ennen standardin IV Avastinin ja CPT-11:n aloittamista.

Yhteenvetona:

Nykyinen hoitostandardi:

Päivä 0: Laskimonsisäinen Avastin (10 mg/kg) ja CPT-11 Päivät 14, 28 (ja joka toinen viikko sen jälkeen): Laskimonsisäinen Avastin ja CPT-11

Kokeellinen osa tästä ehdotuksesta:

Päivä 0: Valtimonsisäinen Avastin-kerta-annos (alkaen annoksesta 2 mg/kg ja enintään 10 mg/kg) Mannitolin jälkeen veri-aivoesteen avaamiseksi Päivä 28 (ja joka toinen viikko sen jälkeen): Laskimonsisäinen Avastin ja CPT-11

1. Koehenkilöitä hoidetaan ensin mannitolilla ennen kemoterapia-infuusiota (mannitoli 25 %; 3-10 ml/s 30 sekuntia) veri-aivoesteen hajottamiseksi. Tätä tekniikkaa on käytetty useilla tuhansilla potilailla aikaisemmissa tutkimuksissa pahanlaatuisen gliooman kemoterapian IA:ssa.
2. Lisätään yksi Avastinin intraarteriaalinen annostelu (SIACI) ennen standardin IV Avastin- ja CPT-11-hoidon aloittamista potilaille, joilla on toistuva tai uusiutuva korkealaatuinen gliooma. IA-infuusion toksisuuden arvioinnin jälkeen yhden syklin havainnointijakson jälkeen potilaalle annetaan suonensisäistä (IV) bevasitsumabia 10 mg/kg ja irinotekaania (CPT-11) 125 mg/m2 14 päivän välein, kuten normaalihoitona uusiutuvan toistuvan GBM:n hoidossa.

Annoksen nostoalgoritmi on seuraava: Käytämme yhtä kallonsisäistä superselektiivistä Avastin-infuusiota, alkaen annoksesta 2 mg/kg kolmella ensimmäisellä potilaalla. Olettaen, ettei annosta rajoittavaa toksisuutta ole ensimmäisten 28 päivän aikana IA-infuusion jälkeen, potilas aloittaa sitten tavallisen kemoterapia-ohjelmansa, joka on Avastin ja CPT-11 kahden viikon välein. Tässä faasin I tutkimuksessa annokset nostetaan 4, 6, 8 ja lopuksi 10 mg/kg.

Sisällytämiskriteerit: Miehet tai naiset, ≥18-vuotiaat, joilla on dokumentoitu histologinen diagnoosi uusiutuneesta tai refraktaarisesta glioblastooma multiformesta (GBM), anaplastisesta astrosytoomasta (AA) tai anaplastisesta sekaoligoastrosytoomasta (AOA).

Sekä hematologinen että ei-hematologinen toksisuus määritetään ja pisteytetään NCI Common Toxicity Criteria (versio 3.0) mukaisesti. Tarkkailu suoritetaan toimenpiteen jälkeisellä TT-skannauksella (6-12 tuntia toimenpiteen jälkeen), sarjahistorialla, neurologisilla ja fyysisillä tutkimuksilla sekä sarjaveriarvoilla, protrombiiniajalla (PT), osittaisella tromboplastiiniajalla (PTT) ja kemiallisilla tutkimuksilla. MRI tehdään kahden syklin tai noin kahden kuukauden välein.

Vaste arvioidaan kahden kemoterapiasyklin jälkeen MRI:llä varjoaineinjektiolla. Koehenkilöt, joilla on objektiivinen vaste (tuumorin koon pieneneminen) tai stabiili sairaus 2 hoitojakson jälkeen, voivat jatkaa tutkimusta. Progressiivinen sairaus edellyttää, että koehenkilöt poistetaan tutkimusprotokollasta. Seuraavat arvioidaan joka sykli ja sen jälkeen seurannan aikana: neurologinen tutkimus, fyysinen tutkimus, suorituskykytila, laboratorioparametrit ja haittavaikutusten tarkastelu. Kontrastilla tehostettu magneettikuvaus (Gadoliniumia sisältävä magneettikuvaus on suositeltava kuvantamistutkimus, paitsi jos magneettikuvaus on vasta-aiheinen, eli potilailla, joissa on sydämentahdistin tai metalliset implantit). Näillä koehenkilöillä TT kontrasti on hyväksyttävä) suoritetaan joka toinen hoitojakso tämän tutkimusprotokollan mukaisesti. Seuraavat kohteet poistetaan protokollasta: ne, joilla on etenevä sairaus; ne, jotka kokevat annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT). Seuranta jatkuu taudin etenemiseen tai kuolemaan asti. Eloonjäämistä mitataan ensimmäisestä IA Avastin® -annoksesta alkaen (jokaisen hoitojakson alussa).

Potilas ei ole vastuussa mistään tutkimukseen ilmoittautumiseen liittyvistä lisäkustannuksista. Kaikki IA-toimituksen kustannukset maksetaan potilasvakuuttajalle. WCMC:tä ei nimetä tutkimuksen sponsoriksi, eikä se kata kokeellisen menettelyn kustannuksia.