Perfusion intra-artérielle intracrânienne super sélective d'Avastin (bevacizumab)

La norme de soins actuelle pour le GBM récurrent est que les patients reçoivent du Bevacizumab (Avastin) par voie intraveineuse (IV) à 10 mg/kg avec du CPT-11 (Irinotecan) toutes les deux semaines jusqu'à ce que leur tumeur grossisse de plus de 25 %. À ce stade, ces patients sont considérés comme des échecs thérapeutiques et reçoivent un autre traitement. En raison de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​où les médicaments IV ne pénètrent pas bien les parois des vaisseaux sanguins pour pénétrer dans le cerveau, personne ne sait avec certitude si ces médicaments IV pénètrent réellement dans le cerveau après la perfusion. Des études antérieures ont montré que si vous souhaitez augmenter la pénétration du médicament dans le cerveau, l'administration intra-carotidienne (intra-artérielle) est supérieure à l'administration intraveineuse standard. Les techniques précédentes utilisant la perfusion intra-artérielle (intracarotide) n'étaient toujours pas sélectives car l'administration du médicament se faisait toujours dans tous les vaisseaux sanguins du cerveau, de sorte que les patients présentaient toujours des événements indésirables importants, tels que la cécité. De nouvelles techniques en neuroradiologie interventionnelle ont permis une livraison plus sélective des cathéters plus haut dans l'arbre artériel où des agents tels que les chimiothérapies peuvent être administrés sans risque d'effets indésirables tels que la cécité. En fait, des études ici à Cornell et au MSKCC ont développé un tout nouveau et passionnant traitement intra-artériel super sélectif pour les tumeurs oculaires pédiatriques avec peu de toxicité. Par conséquent, cet essai posera une question simple : est-il sûr d'administrer la première dose d'Avastin à un patient par voie intra-artérielle en utilisant ces techniques d'administration super sélectives au lieu de la voie d'administration intraveineuse standard ? Cela devrait non seulement augmenter la quantité de médicament qui atteint la tumeur, mais également épargner au patient tout effet indésirable d'une administration moins sélective. Au cours de cette dose unique d'Avastin intra-artériel, le patient recevra également une dose de mannitol qui ouvre la barrière hémato-encéphalique pour améliorer l'administration de l'agent au cerveau. Après cette dose unique de mannitol et d'avastin par voie intra-artérielle, le patient sera évalué pendant 4 semaines pour évaluer la toxicité. S'il n'y a pas de toxicité, le patient continuera et recevra la chimiothérapie standard (Avastin et CPT-11) toutes les deux semaines, comme c'est la routine, sauf en cas d'échec. Après cela, vous en avez terminé avec les aspects "expérimentaux" du protocole. Il s'agit d'un essai de phase I conçu pour tester l'innocuité de l'administration intra-artérielle d'une dose unique d'Avastin et de mannitol, avant de commencer l'Avastin IV standard et le CPT-11.

En résumé:

Norme de soins actuelle :

Jour 0 : Avastin intraveineux (10 mg/kg) et CPT-11 Jours 14, 28 (et toutes les deux semaines par la suite) : Avastin intraveineux et CPT-11

Partie expérimentale de cette proposition :

Jour 0 : Dose unique intra-artérielle d'Avastin (commençant à 2 mg/kg et jusqu'à 10 mg/kg) après Mannitol pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique Jour 28 (et toutes les deux semaines par la suite) : Avastin intraveineux et CPT-11

1. Les sujets seront d'abord traités avec du mannitol avant la perfusion de chimiothérapie (mannitol 25 % ; 3-10 ml/s pendant 30 secondes) afin de perturber la barrière hémato-encéphalique. Cette technique a été utilisée chez plusieurs milliers de patients dans des études antérieures pour l'administration IA d'une chimiothérapie pour le gliome malin.
2. Pour ajouter une administration intra-artérielle unique (SIACI) de l'Avastin avant de commencer le traitement standard par IV Avastin et CPT-11 pour les patients atteints d'un gliome de haut grade récurrent ou récidivant. Après une période d'observation d'un cycle pour évaluer la toxicité de la perfusion IA, le sujet recevra du bevacizumab intraveineux (IV) 10 mg/kg et de l'irinotécan (CPT-11) 125 mg/m2 tous les 14 jours, comme c'est le cas pour le traitement standard des GBM récurrents récurrents.

L'algorithme d'escalade de dose est le suivant : nous utiliserons une seule perfusion intra-artérielle supersélective intracrânienne d'Avastin, en commençant à une dose de 2 mg/kg chez les trois premiers patients. En supposant qu'il n'y a pas de toxicité limitant la dose pendant les 28 premiers jours après la perfusion IA, le patient commencera alors son schéma de chimiothérapie standard qui est Avastin et CPT-11 toutes les deux semaines. Les doses seront augmentées à 4, 6, 8 et enfin 10 mg/kg dans cet essai de Phase I.

Critères d'inclusion : hommes ou femmes, ≥ 18 ans, avec un diagnostic histologique documenté de glioblastome multiforme (GBM) récidivant ou réfractaire, d'astrocytome anaplasique (AA) ou d'oligoastrocytome mixte anaplasique (AOA).

La toxicité hématologique et non hématologique sera déterminée et notée selon les critères communs de toxicité du NCI (version 3.0). La surveillance sera effectuée par tomodensitométrie post-intervention (6 à 12 heures après l'intervention), antécédents en série, examens neurologiques et physiques ainsi que numération globulaire en série, temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle (PTT) et chimies. L'IRM sera réalisée tous les deux cycles ou environ tous les deux mois.

La réponse sera évaluée après deux cycles de chimiothérapie via une IRM avec injection de produit de contraste. Les sujets qui présentent une réponse objective (réduction de la taille de la tumeur) ou une maladie stable après 2 cycles de traitement pourront poursuivre l'étude. La progression de la maladie nécessitera que les sujets soient retirés du protocole de recherche. Les éléments suivants seront évalués à chaque cycle, puis lors du suivi : examen neurologique, examen physique, indice de performance, paramètres de laboratoire et examen des effets indésirables. IRM à contraste amélioré (l'IRM avec gadolinium est l'examen d'imagerie préférable, sauf dans les cas où l'IRM est contre-indiquée, c'est-à-dire chez les porteurs de stimulateurs cardiaques ou d'implants métalliques. Chez ces sujets, la tomodensitométrie avec produit de contraste est acceptable) sera effectuée tous les deux cycles de traitement dans le cadre de ce protocole de recherche. Les sujets suivants seront retirés du protocole : ceux qui ont une maladie évolutive ; ceux qui éprouvent une toxicité limitant la dose (DLT). Le suivi se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie ou le décès. La survie sera mesurée à partir du moment de la première dose d'IA Avastin® (administrée au début de chaque cycle de traitement).

Le patient ne sera pas responsable des coûts supplémentaires associés à l'inscription à l'essai. Tous les coûts de la livraison IA seront soumis à l'assureur du patient. Le WCMC ne sera pas désigné comme sponsor de l'étude et ne couvrira pas non plus le coût de la procédure expérimentale.