Infusión intracraneal intraarterial superselectiva de Avastin (bevacizumab)

El tratamiento estándar actual para el GBM recurrente es que los pacientes reciban Bevacizumab (Avastin) por vía intravenosa (IV) a 10 mg/kg con CPT-11 (Irinotecan) cada dos semanas hasta que el tumor crezca más del 25 %. En ese momento, estos pacientes se consideran fracasos del tratamiento y se les administra otro tratamiento. Debido a la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés), donde los medicamentos intravenosos no penetran bien las paredes de los vasos sanguíneos para llegar al cerebro, nadie sabe con certeza si estos medicamentos intravenosos realmente ingresan al cerebro después de la infusión. Estudios previos han demostrado que si desea aumentar la penetración del fármaco en el cerebro, la administración en la arteria carótida (intraarterial) es superior a la administración intravenosa estándar. Las técnicas anteriores que usaban la infusión intraarterial (intracarotídea) todavía no eran selectivas, ya que la administración del fármaco aún llegaba a todos los vasos sanguíneos del cerebro, por lo que los pacientes aún presentaban eventos adversos significativos, como la ceguera. Las técnicas más nuevas en neurorradiología intervencionista han permitido una entrega más selectiva de catéteres más arriba en el árbol arterial donde se pueden administrar agentes como quimioterapias sin el riesgo de efectos adversos como la ceguera. De hecho, los estudios aquí en Cornell y MSKCC han desarrollado un tratamiento de administración intraarterial súper selectivo muy nuevo y emocionante para tumores oculares pediátricos con poca toxicidad. Por lo tanto, este ensayo planteará una simple pregunta: ¿Es seguro administrar la primera dosis de Avastin de un paciente por vía intraarterial utilizando estas técnicas de administración súper selectivas en lugar de la vía de administración intravenosa estándar? Esto no solo debería aumentar la cantidad de fármaco que llega al tumor, sino también evitar al paciente los efectos adversos de una administración menos selectiva. Durante esa dosis única de Avastin intraarterial, el paciente también recibirá una dosis de manitol que abre la barrera hematoencefálica para mejorar la entrega del agente al cerebro. Después de esa dosis única de Manitol y Avastin por vía intraarterial, se evaluará al paciente durante 4 semanas para evaluar la toxicidad. Si no hay toxicidad, entonces el paciente continuará y recibirá la quimioterapia estándar (Avastin y CPT-11) cada dos semanas como de costumbre, a menos que fracase. Después de esto, habrá terminado con los aspectos "experimentales" del protocolo. Este es un ensayo de Fase I que está diseñado para probar la seguridad de la administración intraarterial de dosis única de Avastin y Manitol, antes de comenzar con Avastin IV estándar y CPT-11.

En resumen:

Estándar de atención actual:

Día 0: Avastin intravenoso (10 mg/kg) y CPT-11 Día 14, 28 (y cada dos semanas a partir de entonces): Avastin intravenoso y CPT-11

Parte experimental de esta propuesta:

Día 0: dosis única intraarterial de Avastin (desde 2 mg/kg hasta 10 mg/kg) después de manitol para abrir la barrera hematoencefálica Día 28 (y cada dos semanas a partir de entonces): Avastin intravenoso y CPT-11

1. Los sujetos serán tratados primero con manitol antes de la infusión de quimioterapia (manitol al 25 %; 3-10 ml/s durante 30 segundos) para romper la barrera hematoencefálica. Esta técnica se ha utilizado en varios miles de pacientes en estudios previos para la administración IA de quimioterapia para el glioma maligno.
2. Agregar una administración intraarterial única (SIACI) de Avastin antes de comenzar la terapia IV estándar de Avastin y CPT-11 para pacientes con glioma de alto grado recurrente o recidivante. Después de un período de observación de un ciclo para evaluar la toxicidad de la infusión IA, el sujeto recibirá 10 mg/kg de bevacizumab por vía intravenosa (IV) e 125 mg/m2 de irinotecán (CPT-11) cada 14 días como terapia estándar para GBM recurrente recidivante.

El algoritmo de escalada de dosis es el siguiente: Usaremos una única infusión intraarterial superselectiva intracraneal de Avastin, comenzando con una dosis de 2 mg/kg en los tres primeros pacientes. Suponiendo que no haya toxicidad limitante de la dosis durante los primeros 28 días después de la infusión IA, el paciente comenzará su régimen de quimioterapia estándar que consiste en Avastin y CPT-11 cada dos semanas. Las dosis aumentarán a 4, 6, 8 y finalmente a 10 mg/kg en este ensayo de Fase I.

Los criterios de inclusión incluyen: Hombres o mujeres, ≥18 años de edad, con diagnóstico histológico documentado de glioblastoma multiforme (GBM) recidivante o refractario, astrocitoma anaplásico (AA) u oligoastrocitoma mixto anaplásico (AOA).

Tanto la toxicidad hematológica como la no hematológica se determinarán y calificarán de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del NCI (versión 3.0). El control se realizará mediante una tomografía computarizada posterior al procedimiento (a las 6-12 horas posteriores al procedimiento), historial en serie, exámenes neurológicos y físicos junto con hemogramas en serie, tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y químicas. La resonancia magnética se realizará cada dos ciclos o aproximadamente cada dos meses.

La respuesta se evaluará después de dos ciclos de quimioterapia a través de una resonancia magnética con la inyección de contraste. Los sujetos que muestren una respuesta objetiva (reducción del tamaño del tumor) o enfermedad estable después de 2 ciclos de tratamiento podrán continuar con el estudio. La enfermedad progresiva requerirá que los sujetos sean retirados del protocolo de investigación. Se evaluará cada ciclo y luego durante el seguimiento: examen neurológico, examen físico, estado funcional, parámetros de laboratorio y revisión de reacciones adversas. Resonancia magnética con contraste (la resonancia magnética con gadolinio es el estudio de imagen preferible, excepto en el caso de que la resonancia magnética esté contraindicada, es decir, en aquellos con marcapasos o implantes metálicos). En estos sujetos, la TC con contraste es aceptable) se realizará cada dos ciclos de tratamiento según este protocolo de investigación. Los siguientes sujetos serán retirados del protocolo: aquellos con enfermedad progresiva; aquellos que experimentan toxicidad limitante de la dosis (DLT). El seguimiento continuará hasta la progresión de la enfermedad o la muerte. La supervivencia se medirá desde el momento de la primera dosis de IA Avastin® (administrada al inicio de cada ciclo de tratamiento).

El paciente no será responsable de ningún costo adicional asociado con la inscripción en el ensayo. Todos los costos de la entrega de IA se enviarán al proveedor de seguros del paciente. WCMC no será nombrado patrocinador del estudio ni cubrirá el costo del procedimiento experimental.