重组腺相关病毒酸性α-葡萄糖苷酶治疗庞贝病的安全性研究
2018年9月12日 更新者：University of Florida
重组腺相关病毒酸性α-葡萄糖苷酶 (rAAV1-CMV-GAA) 基因载体在庞贝病患者中的 I/II 期试验
庞贝病是酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA) 缺乏症的一种遗传性疾病，会导致所有组织中糖原在溶酶体中积累。
糖原积累导致肌肉功能障碍和严重的肌肉无力。
广泛的疾病是其特征，最严重的患者有心肺功能衰竭，通常在生命的头两年致命。
研究人员已经开发出一种将正常 GAA 基因引入肌肉细胞的方法，期望 GAA 蛋白的产生水平足以减少糖原积累。
本研究将评估实验性基因转移程序在 GAA 缺陷患者中的安全性。
该研究还将确定可能需要多少剂量才能改善呼吸功能指标。
研究概览
详细说明
当前研究的目标是评估实验性基因转移程序，其中将 GAA 基因的正常拷贝插入细胞。 在这项研究中，一种修饰的病毒，腺相关病毒 (AAV)，被设计成携带一个正常的 GAA 基因拷贝，称为 rAAV1-CMV-hGAA，用于将 GAA 基因的正常拷贝放入隔膜肌肉细胞。 本研究的目的是评估将 rAAV1-CMV-hGAA 递送至具有 GAA 缺陷（庞贝病）的个体中的安全性。
目前使用酶替代疗法的参与者将在 12 个月的研究期间继续接受他们的常规医疗方案。 参与者将首先参加筛选研究访问以确认研究资格。 然后，参与者将参加为期 3-5 天的住院就诊，在此期间，他们将接受一系列由研究药物 (rAAV1-CMV-hGAA) 组成的膈内注射。 后续研究访问将在第 14、90、180、270 和 365 天进行。 参与者将通过电话或邮件进行年度后续评估，为期 15 年，或根据 FDA 和其他监管机构的要求。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
9
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32610
- Shands at the University of Florida
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
2年 至 18年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 2-18岁的男性或女性受试者。
- 根据蛋白质测定、酸性α-葡萄糖苷酶基因的 DNA 序列和疾病的临床症状来诊断 Pompe。
- 在基线时使用辅助通气。 机械通气定义为每天至少使用 1 小时的任何通气支持（包括但不限于 BiPAP、CPAP）。
- 愿意在给药前 7 天停用阿司匹林、含阿司匹林的产品和其他可能改变血小板功能的药物，并在给药后 24 小时恢复。
排除标准：
主题不得：
- 在基线筛选前 15 天内，因呼吸道感染需要急性（与长期、维持或慢性抑制性、口服或静脉内抗生素治疗不同）治疗。
- 在基线筛选前的最后 15 天内需要口服或全身皮质类固醇。
- 血小板计数低于 75,000/立方毫米。
- INR 大于 1.3。
- 乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 阳性的血清学证据。
- 当前或过去 30 天内参与任何其他涉及研究药物或疗法的研究方案。
- 在过去 6 个月内接受过基因转移药物。
- 有血小板功能障碍史，筛选时血小板功能异常的证据或最近使用可能改变血小板功能的药物史，受试者不能/不愿停止研究药物给药。
- 有任何其他研究者认为会使受试者不适合研究的并发情况。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：rAAV1-CMV-GAA 管理队列 1
rAAV1-CMV-GAA（研究代理）管理：1.0 x 10e12 载体基因组。
将完成以下研究评估/干预：呼吸肌力量训练 (RMST)、安全实验室、肺功能测试。
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rAAV1-CMV-GAA 通过肌内注射进入隔膜。
第 1 组的剂量选择：1.0 x 10e12 向量基因组第 1 组共有 3 名参与者。
第 2 组和第 3 组的剂量选择：5.0 x 10e12 载体基因组 rAAV1-CMV-GAA。
队列 2 = 6 名受试者。
其他名称：
登记和筛选访问后，受试者将获得 RMST 处方，并将在研究药物给药前至少完成 4 周的 RMST。
RMST 处方将在第 14、90、180 和 270 天根据需要进行调整。
其他名称：
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实验性的：rAAV1-CMV-GAA 管理队列 2
rAAV1-CMV-GAA（研究药物）管理：5.0 x 10e12 载体基因组队列 2 = 6 名受试者。
将完成以下研究评估/干预：呼吸肌力量训练 (RMST)、安全实验室、肺功能测试。
|
rAAV1-CMV-GAA 通过肌内注射进入隔膜。
第 1 组的剂量选择：1.0 x 10e12 向量基因组第 1 组共有 3 名参与者。
第 2 组和第 3 组的剂量选择：5.0 x 10e12 载体基因组 rAAV1-CMV-GAA。
队列 2 = 6 名受试者。
其他名称：
登记和筛选访问后，受试者将获得 RMST 处方，并将在研究药物给药前至少完成 4 周的 RMST。
RMST 处方将在第 14、90、180 和 270 天根据需要进行调整。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RAAV1-CMV-GAA（研究药物）的安全评估，研究药物管理后的变化。
大体时间：从基线更改为 365 研究后代理管理。
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腺相关病毒 (AAV) 抗体水平的变化； Alglucosidase alpha (GAA) 抗体水平的变化
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从基线更改为 365 研究后代理管理。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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最大吸气压力
大体时间：基线和 365 研究后代理管理
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中值（范围）最大吸气压力 (MIP)，以 cm H2O 为单位
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基线和 365 研究后代理管理
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与单独 RMST 相比，rAAV1-CMV-GAA 基因转移和呼吸肌力量训练 (RMST) 的通气性能优势评估。
大体时间：筛选、基线和 365 研究后代理管理。
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中值（范围）最大吸气压力，以 cm H2O 为单位。
RMST 培训的时间范围是 rAAV1-CMV-GAA 基因转移前 90 天。
rAAV1-CMV-GAA 基因转移后跟随受试者的时间范围为 365 天。
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筛选、基线和 365 研究后代理管理。
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与单独进行呼吸肌力量训练相比，rAAV1-CMV-GAA 基因转移和呼吸肌力量训练的潮气量益处评估。
大体时间：筛选、基线和 365 天研究后药物管理
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最大潮气量，参考体重，不使用呼吸机辅助。
单独呼吸肌力量训练的时间范围是给药前 90 天，rAAV1-CMV-GAA 给药后的时间范围是 365 天。
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筛选、基线和 365 天研究后药物管理
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Barry J Byrne, MD, PhD、University of Florida
- 首席研究员：Shelley Collins, MD、University of Florida
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年9月1日
初级完成 (实际的)
2015年12月1日
研究完成 (实际的)
2015年12月1日
研究注册日期
首次提交
2009年7月13日
首先提交符合 QC 标准的
2009年9月11日
首次发布 (估计)
2009年9月14日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年9月14日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年9月12日
最后验证
2018年9月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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