Sicherheitsstudie zu rekombinanter Adeno-assoziierter Virussäure-Alpha-Glucosidase zur Behandlung von Morbus Pompe
12. September 2018 aktualisiert von: University of Florida
Phase-I/II-Studie zur Zwerchfellabgabe eines rekombinanten adeno-assoziierten Virussäure-Alpha-Glucosidase (rAAV1-CMV-GAA)-Genvektors bei Patienten mit Pompe-Krankheit
Morbus Pompe ist ein erblicher Mangel an saurer Alpha-Glucosidase (GAA), der zu einer lysosomalen Akkumulation von Glykogen in allen Geweben führt.
Die Ansammlung von Glykogen führt zu Muskelfunktionsstörungen und schwerer Muskelschwäche.
Ein breites Krankheitsspektrum ist charakteristisch, und die schwersten Patienten leiden unter kardiorespiratorischem Versagen, das in den ersten zwei Lebensjahren oft tödlich verläuft.
Forscher haben einen Weg entwickelt, das normale GAA-Gen in Muskelzellen einzuführen, mit der Erwartung, dass das GAA-Protein in ausreichenden Mengen produziert wird, um die Ansammlung von Glykogen zu reduzieren.
Diese Studie wird die Sicherheit des experimentellen Gentransferverfahrens bei Personen mit GAA-Mangel bewerten.
Die Studie wird auch bestimmen, welche Dosis erforderlich sein kann, um eine Verbesserung der Messungen der Atmungsfunktion zu erreichen.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Ziel der aktuellen Studie ist es, ein experimentelles Gentransferverfahren zu evaluieren, bei dem normale Kopien des GAA-Gens in Zellen eingebracht werden. In dieser Studie wurde ein modifiziertes Virus, Adeno-assoziiertes Virus (AAV), so manipuliert, dass es eine normale Kopie des GAA-Gens, bekannt als rAAV1-CMV-hGAA, trägt, das verwendet wird, um normale Kopien des GAA-Gens in das Diaphragma zu platzieren Muskelzellen. Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit der rAAV1-CMV-hGAA-Verabreichung bei Personen mit GAA-Mangel (Morbus Pompe).
Teilnehmer, die derzeit eine Enzymersatztherapie anwenden, erhalten während der 12-monatigen Dauer der Studie weiterhin ihre reguläre medizinische Behandlung. Die Teilnehmer nehmen zunächst an einem Screening-Studienbesuch teil, um die Studieneignung zu bestätigen. Die Teilnehmer nehmen dann an einem 3-5-tägigen stationären Besuch teil, bei dem sie eine Reihe von intradiaphragmatischen Injektionen erhalten, die aus dem Studienwirkstoff (rAAV1-CMV-hGAA) bestehen. Nachsorgestudienbesuche finden an den Tagen 14, 90, 180, 270 und 365 statt. Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von insgesamt 15 Jahren oder wie von der FDA und anderen Aufsichtsbehörden gefordert jährliche Folgebewertungen per Telefon oder Post erhalten.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
9
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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-
Florida
-
Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610
- Shands at the University of Florida
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
2 Jahre bis 18 Jahre (Kind, Erwachsene)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 2-18 Jahren.
- Eine Pompe-Diagnose haben, definiert durch Protein-Assay, DNA-Sequenz des Gens für saure Alpha-Glucosidase und klinische Symptome der Krankheit.
- Verwenden von assistierter Beatmung zu Studienbeginn. Mechanische Beatmung ist definiert als jede Verwendung von Beatmungsunterstützung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf BiPAP, CPAP), mindestens 1 Stunde pro Tag.
- Bereit, Aspirin, aspirinhaltige Produkte und andere Arzneimittel, die die Blutplättchenfunktion verändern können, 7 Tage vor der Dosierung abzusetzen und 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis wieder aufzunehmen.
Ausschlusskriterien:
Das Thema darf nicht:
- Haben eine akute, im Unterschied zu einer langfristigen Erhaltungs- oder chronischen suppressiven, oralen oder intravenösen Antibiotikatherapie für eine Atemwegsinfektion innerhalb von 15 Tagen vor dem Baseline-Screening benötigt.
- Haben innerhalb der letzten 15 Tage vor dem Baseline-Screening orale oder systemische Kortikosteroide benötigt.
- Haben Sie eine Thrombozytenzahl von weniger als 75.000 / cu mm.
- Haben Sie eine INR größer als 1,3.
- Serologischer Nachweis von Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV-positiv.
- Nehmen Sie derzeit oder innerhalb der letzten 30 Tage an einem anderen Forschungsprotokoll teil, das Prüfsubstanzen oder Therapien umfasst.
- innerhalb der letzten 6 Monate Gentransfermittel erhalten haben.
- Vorgeschichte einer Thrombozytenfunktionsstörung, Anzeichen einer abnormalen Thrombozytenfunktion beim Screening oder Vorgeschichte der kürzlichen Anwendung von Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion verändern können, die das Subjekt nicht absetzen kann / nicht will, um die Verabreichung des Studienmittels zu beenden.
- Haben Sie eine andere gleichzeitige Bedingung, die nach Meinung des Ermittlers das Subjekt für die Studie ungeeignet machen würde.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: rAAV1-CMV-GAA-Verabreichung – Kohorte 1
rAAV1-CMV-GAA (Studienagens) Verabreichung: 1,0 x 10e12 Vektorgenome.
Die folgenden Studienbewertungen/Interventionen werden durchgeführt: Atemmuskelkrafttraining (RMST), Sicherheitslabore, Lungenfunktionstests.
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rAAV1-CMV-GAA durch intramuskuläre Injektion in das Diaphragma.
Dosisauswahl für Kohorte 1: 1,0 x 10e12 Vektorgenome In Kohorte 1 werden insgesamt 3 Teilnehmer aufgenommen.
Dosisauswahl für Kohorte 2 und 3: 5,0 x 10e12 Vektorgenome rAAV1-CMV-GAA.
Kohorte 2 = 6 Probanden.
Andere Namen:
Nach der Registrierung und dem Screening-Besuch erhält der Proband ein RMST-Rezept und wird RMST für mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmittels absolvieren.
Die RMST-Rezeptur wird nach Bedarf an Tag 14, 90, 180 und 270 angepasst.
Andere Namen:
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Experimental: rAAV1-CMV-GAA-Verabreichung – Kohorte 2
rAAV1-CMV-GAA (Studienmittel) Verabreichung: 5,0 x 10e12 Vektorgenome Kohorte 2 = 6 Probanden.
Die folgenden Studienbewertungen/Interventionen werden durchgeführt: Atemmuskelkrafttraining (RMST), Sicherheitslabore, Lungenfunktionstests.
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rAAV1-CMV-GAA durch intramuskuläre Injektion in das Diaphragma.
Dosisauswahl für Kohorte 1: 1,0 x 10e12 Vektorgenome In Kohorte 1 werden insgesamt 3 Teilnehmer aufgenommen.
Dosisauswahl für Kohorte 2 und 3: 5,0 x 10e12 Vektorgenome rAAV1-CMV-GAA.
Kohorte 2 = 6 Probanden.
Andere Namen:
Nach der Registrierung und dem Screening-Besuch erhält der Proband ein RMST-Rezept und wird RMST für mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmittels absolvieren.
Die RMST-Rezeptur wird nach Bedarf an Tag 14, 90, 180 und 270 angepasst.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheitsbewertungen des rAAV1-CMV-GAA (Studienwirkstoff), Änderungen nach der Studienwirkstoffverwaltung.
Zeitfenster: Wechsel von der Baseline zur 365 Post-Study-Agentenverwaltung.
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Veränderung des Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Antikörperspiegels; Veränderung des Alglucosidase-alpha (GAA)-Antikörperspiegels
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Wechsel von der Baseline zur 365 Post-Study-Agentenverwaltung.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Maximaler Inspirationsdruck
Zeitfenster: Baseline- und 365 Post-Studienmittelverwaltung
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Median (Bereich) Maximaler Inspirationsdruck (MIP), in cm H2O
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Baseline- und 365 Post-Studienmittelverwaltung
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Bewertung des Nutzens der Beatmungsleistung durch rAAV1-CMV-GAA-Gentransfer und Atemmuskelkrafttraining (RMST) im Vergleich zu RMST allein.
Zeitfenster: Screening, Baseline und 365 Post-Studienmittelverwaltung.
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Mittlerer (Bereich) maximaler Inspirationsdruck, in cm H2O.
Der Zeitrahmen für das RMST-Training war 90 Tage vor dem rAAV1-CMV-GAA-Gentransfer.
Der Zeitrahmen für die folgenden Probanden nach dem rAAV1-CMV-GAA-Gentransfer betrug 365 Tage.
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Screening, Baseline und 365 Post-Studienmittelverwaltung.
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Bewertung des Atemzugvolumenvorteils des rAAV1-CMV-GAA-Gentransfers und des Krafttrainings der Atemmuskulatur im Vergleich zum reinen Krafttraining der Atemmuskulatur.
Zeitfenster: Screening, Baseline und Tag 365 nach der Studienwirkstoffverabreichung
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Best-Effort-Tidalvolumen, bezogen auf das Körpergewicht, ohne Beatmungsunterstützung.
Der Zeitrahmen für das Krafttraining der Atemmuskulatur allein betrug 90 Tage vor der Dosierung, der Zeitrahmen nach der Verabreichung von rAAV1-CMV-GAA betrug 365 Tage.
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Screening, Baseline und Tag 365 nach der Studienwirkstoffverabreichung
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Barry J Byrne, MD, PhD, University of Florida
- Hauptermittler: Shelley Collins, MD, University of Florida
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. September 2010
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
1. Dezember 2015
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. Dezember 2015
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
13. Juli 2009
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
11. September 2009
Zuerst gepostet (Schätzen)
14. September 2009
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
14. September 2018
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
12. September 2018
Zuletzt verifiziert
1. September 2018
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Kohlenhydratstoffwechsel, angeborene Fehler
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Lysosomale Speicherkrankheiten
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
- Lysosomale Speicherkrankheiten, Nervensystem
- Glykogenspeicherkrankheit
- Glykogenspeicherkrankheit Typ II
Andere Studien-ID-Nummern
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Nein
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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