Estudo de Segurança da Alfa-Glucosidase Ácida de Vírus Adeno-Associado Recombinante para Tratar a Doença de Pompe
12 de setembro de 2018 atualizado por: University of Florida
Ensaio de Fase I/II de Entrega de Diafragma do Vetor Genenico de Alfa-Glucosidase Ácida de Vírus Adeno-Associado Recombinante (rAAV1-CMV-GAA) em Pacientes com Doença de Pompe
A doença de Pompe é uma condição hereditária de deficiência de alfa-glicosidase ácida (GAA), resultando em acúmulo lisossômico de glicogênio em todos os tecidos.
O acúmulo de glicogênio leva à disfunção muscular e fraqueza muscular profunda.
Um amplo espectro da doença é característico e os pacientes mais graves apresentam insuficiência cardiorrespiratória, muitas vezes fatal nos dois primeiros anos de vida.
Os pesquisadores desenvolveram uma maneira de introduzir o gene GAA normal nas células musculares com a expectativa de que a proteína GAA seja produzida em níveis suficientes para reduzir o acúmulo de glicogênio.
Este estudo avaliará a segurança do procedimento experimental de transferência de genes em indivíduos com deficiência de GAA.
O estudo também determinará qual dose pode ser necessária para obter melhora nas medidas da função respiratória.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo do presente estudo é avaliar um procedimento experimental de transferência de genes no qual cópias normais do gene GAA são inseridas nas células. Neste estudo, um vírus modificado, vírus adeno-associado (AAV), foi projetado para transportar uma cópia normal do gene GAA, conhecido como rAAV1-CMV-hGAA, que é usado para colocar cópias normais do gene GAA no diafragma células musculares. O objetivo deste estudo é avaliar a segurança da administração de rAAV1-CMV-hGAA em indivíduos com deficiência de GAA (doença de Pompe).
Os participantes atualmente usando terapia de reposição enzimática continuarão a receber seu regime médico regular durante os 12 meses de duração do estudo. Os participantes primeiro comparecerão a uma visita de estudo de triagem para confirmar a elegibilidade do estudo. Os participantes participarão de uma consulta de internação de 3 a 5 dias, durante a qual receberão uma série de injeções intradiafragmáticas que consistem no agente do estudo (rAAV1-CMV-hGAA). As visitas de acompanhamento do estudo ocorrerão nos dias 14, 90, 180, 270 e 365. Os participantes terão avaliações anuais de acompanhamento por telefone ou correio por um total de 15 anos, ou conforme exigido pelo FDA e outras agências reguladoras.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
9
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Shands at the University of Florida
-
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
2 anos a 18 anos (Filho, Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Indivíduos do sexo masculino ou feminino de 2 a 18 anos de idade.
- Ter um diagnóstico de Pompe, conforme definido pelo ensaio de proteínas, sequência de DNA do gene da alfa-glicosidase ácida e sintomas clínicos da doença.
- Usando ventilação assistida na linha de base. A Ventilação Mecânica é definida como qualquer uso de suporte ventilatório (incluindo, entre outros, BiPAP, CPAP), no mínimo 1 hora por dia.
- Disposto a interromper a aspirina, produtos contendo aspirina e outros medicamentos que possam alterar a função plaquetária, 7 dias antes da administração, retomando 24 horas após a administração da dose.
Critério de exclusão:
O sujeito não deve:
- Necessitaram de terapia antibiótica aguda, distinta de manutenção de longo prazo ou supressiva crônica, oral ou intravenosa para uma infecção respiratória dentro de 15 dias antes da triagem inicial.
- Necessitaram de corticosteroides orais ou sistêmicos nos últimos 15 dias antes da triagem inicial.
- Ter uma contagem de plaquetas inferior a 75.000/cu mm.
- Ter um INR maior que 1,3.
- Evidência sorológica de hepatite B, hepatite C ou HIV positivo.
- Estar atualmente ou nos últimos 30 dias participando de qualquer outro protocolo de pesquisa envolvendo agentes ou terapias em investigação.
- Ter recebido agentes de transferência de genes nos últimos 6 meses.
- Ter histórico de disfunção plaquetária, evidência de função plaquetária anormal na triagem ou histórico de uso recente de drogas que podem alterar a função plaquetária que o sujeito não pode/não quer interromper para administração do agente do estudo.
- Ter qualquer outra condição concomitante que, na opinião do investigador, tornaria o sujeito inadequado para o estudo.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: rAAV1-CMV-GAA coorte 1
rAAV1-CMV-GAA (agente de estudo) Administração: 1,0 x 10e12 genomas vetoriais.
As seguintes avaliações/intervenções do estudo serão concluídas: Treinamento de Força Muscular Respiratória (RMST), Laboratórios de Segurança, Teste de Função Pulmonar.
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rAAV1-CMV-GAA via injeção intramuscular no diafragma.
Seleção de dose para coorte 1: 1,0 x 10e12 genomas vetoriais A coorte 1 terá um total de 3 participantes inscritos.
Seleção de dose para coorte 2 e 3: 5,0 x 10e12 genomas vetoriais rAAV1-CMV-GAA.
Coorte 2 = 6 indivíduos.
Outros nomes:
Após a inscrição e a visita de triagem, o sujeito receberá uma prescrição de RMST e completará o RMST por no mínimo 4 semanas antes da administração do agente do estudo.
A prescrição de RMST será ajustada conforme necessário nos dias 14, 90, 180 e 270.
Outros nomes:
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Experimental: rAAV1-CMV-GAA coorte 2
rAAV1-CMV-GAA (agente de estudo) Administração: 5,0 x 10e12 genomas vetoriais Coorte 2 = 6 indivíduos.
As seguintes avaliações/intervenções do estudo serão concluídas: Treinamento de Força Muscular Respiratória (RMST), Laboratórios de Segurança, Teste de Função Pulmonar.
|
rAAV1-CMV-GAA via injeção intramuscular no diafragma.
Seleção de dose para coorte 1: 1,0 x 10e12 genomas vetoriais A coorte 1 terá um total de 3 participantes inscritos.
Seleção de dose para coorte 2 e 3: 5,0 x 10e12 genomas vetoriais rAAV1-CMV-GAA.
Coorte 2 = 6 indivíduos.
Outros nomes:
Após a inscrição e a visita de triagem, o sujeito receberá uma prescrição de RMST e completará o RMST por no mínimo 4 semanas antes da administração do agente do estudo.
A prescrição de RMST será ajustada conforme necessário nos dias 14, 90, 180 e 270.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliações de segurança do rAAV1-CMV-GAA (agente de estudo), alterações após a administração do agente de estudo.
Prazo: Mudança da linha de base para 365 após a administração do agente do estudo.
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Alteração no nível de anticorpos do vírus adeno-associado (AAV); Alteração no nível de anticorpos de alglucosidase alfa (GAA)
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Mudança da linha de base para 365 após a administração do agente do estudo.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Pressão Inspiratória Máxima
Prazo: Administração de agente de linha de base e 365 pós-estudo
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Pressão inspiratória máxima (PIM) mediana (intervalo), em cm H2O
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Administração de agente de linha de base e 365 pós-estudo
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Avaliação do benefício do desempenho ventilatório da transferência do gene rAAV1-CMV-GAA e do treinamento de força muscular respiratória (RMST) em comparação com o RMST sozinho.
Prazo: Triagem, linha de base e 365 pós-administração do agente de estudo.
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Pressão inspiratória máxima mediana (faixa), em cm H2O.
O prazo para o treinamento de RMST foi de 90 dias antes da transferência do gene rAAV1-CMV-GAA.
O prazo para seguir os indivíduos após a transferência do gene rAAV1-CMV-GAA foi de 365 dias.
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Triagem, linha de base e 365 pós-administração do agente de estudo.
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Avaliação do benefício do volume corrente da transferência do gene rAAV1-CMV-GAA e do treinamento de força muscular respiratória, em comparação com o treinamento de força muscular respiratória isoladamente.
Prazo: Triagem, linha de base e dia 365 após a administração do agente do estudo
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Volume corrente de melhor esforço, referenciado à massa corporal, sem uso de assistência ventilatória.
O prazo para treinamento de força muscular respiratória sozinho foi de 90 dias antes da dosagem, o prazo pós-administração de rAAV1-CMV-GAA foi de 365 dias.
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Triagem, linha de base e dia 365 após a administração do agente do estudo
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Barry J Byrne, MD, PhD, University of Florida
- Investigador principal: Shelley Collins, MD, University of Florida
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de setembro de 2010
Conclusão Primária (Real)
1 de dezembro de 2015
Conclusão do estudo (Real)
1 de dezembro de 2015
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
13 de julho de 2009
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
11 de setembro de 2009
Primeira postagem (Estimativa)
14 de setembro de 2009
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
14 de setembro de 2018
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
12 de setembro de 2018
Última verificação
1 de setembro de 2018
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Metabolismo de Carboidratos, Erros Inatos
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças de Armazenamento Lisossomal
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Doenças do Armazenamento Lisossomal, Sistema Nervoso
- Doença de Armazenamento de Glicogênio
- Doença de Armazenamento de Glicogênio Tipo II
Outros números de identificação do estudo
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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