Étude d'innocuité de l'alpha-glucosidase acide virale adéno-associée recombinante pour traiter la maladie de Pompe
12 septembre 2018 mis à jour par: University of Florida
Essai de phase I/II sur l'administration par le diaphragme d'un vecteur génique recombinant d'alpha-glucosidase virale adéno-associée (rAAV1-CMV-GAA) chez des patients atteints de la maladie de Pompe
La maladie de Pompe est une affection héréditaire de déficit en alpha-glucosidase acide (GAA) entraînant une accumulation lysosomale de glycogène dans tous les tissus.
L'accumulation de glycogène entraîne un dysfonctionnement musculaire et une profonde faiblesse musculaire.
Un large spectre de pathologies est caractéristique et les patients les plus sévères présentent une insuffisance cardiorespiratoire, souvent mortelle dans les deux premières années de vie.
Les chercheurs ont mis au point un moyen d'introduire le gène GAA normal dans les cellules musculaires en espérant que la protéine GAA sera produite à des niveaux suffisants pour réduire l'accumulation de glycogène.
Cette étude évaluera l'innocuité de la procédure expérimentale de transfert de gènes chez les personnes atteintes d'un déficit en GAA.
L'étude déterminera également quelle dose peut être nécessaire pour obtenir une amélioration des mesures de la fonction respiratoire.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif de la présente étude est d'évaluer une procédure expérimentale de transfert de gène dans laquelle des copies normales du gène GAA sont insérées dans les cellules. Dans cette étude, un virus modifié, le virus adéno-associé (AAV), a été conçu pour transporter une copie normale du gène GAA, connu sous le nom de rAAV1-CMV-hGAA, qui est utilisé pour placer des copies normales du gène GAA dans le diaphragme. Cellules musculaires. Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité de l'administration de rAAV1-CMV-hGAA chez les personnes atteintes d'un déficit en GAA (maladie de Pompe).
Les participants utilisant actuellement une enzymothérapie substitutive continueront de recevoir leur traitement médical régulier pendant la durée de 12 mois de l'étude. Les participants assisteront d'abord à une visite d'étude de dépistage pour confirmer leur admissibilité à l'étude. Les participants assisteront ensuite à une visite d'hospitalisation de 3 à 5 jours, au cours de laquelle ils recevront une série d'injections intradiaphragmatiques consistant en l'agent de l'étude (rAAV1-CMV-hGAA). Les visites d'étude de suivi auront lieu les jours 14, 90, 180, 270 et 365. Les participants auront des évaluations de suivi annuelles par téléphone ou par courrier pendant un total de 15 ans, ou selon les exigences de la FDA et d'autres organismes de réglementation.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
9
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Florida
-
Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
- Shands at the University of Florida
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
2 ans à 18 ans (Enfant, Adulte)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Sujets masculins ou féminins âgés de 2 à 18 ans.
- Avoir un diagnostic de Pompe, tel que défini par le dosage des protéines, la séquence d'ADN du gène de l'alpha-glucosidase acide et les symptômes cliniques de la maladie.
- Utilisation de la ventilation assistée au départ. La ventilation mécanique est définie comme toute utilisation d'assistance ventilatoire (y compris, mais sans s'y limiter, BiPAP, CPAP), au moins 1 heure par jour.
- Disposé à arrêter l'aspirine, les produits contenant de l'aspirine et d'autres médicaments susceptibles d'altérer la fonction plaquettaire, 7 jours avant l'administration, en reprenant 24 heures après l'administration de la dose.
Critère d'exclusion:
Le sujet ne doit pas :
- Avoir nécessité une antibiothérapie aiguë, par opposition à une antibiothérapie suppressive à long terme, d'entretien ou chronique, orale ou intraveineuse pour une infection respiratoire dans les 15 jours précédant le dépistage de base.
- Avoir requis des corticostéroïdes oraux ou systémiques au cours des 15 derniers jours précédant le dépistage initial.
- Avoir un nombre de plaquettes inférieur à 75 000/mm cu.
- Avoir un INR supérieur à 1,3.
- Preuve sérologique d'hépatite B, d'hépatite C ou de séropositivité.
- Participer actuellement ou au cours des 30 derniers jours à tout autre protocole de recherche impliquant des agents ou des thérapies expérimentaux.
- Avoir reçu des agents de transfert de gènes au cours des 6 derniers mois.
- Avoir des antécédents de dysfonctionnement plaquettaire, des preuves d'une fonction plaquettaire anormale lors du dépistage ou des antécédents d'utilisation récente de médicaments susceptibles d'altérer la fonction plaquettaire que le sujet ne peut pas/ne veut pas interrompre pour l'administration de l'agent à l'étude.
- Avoir toute autre condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapte à l'étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: rAAV1-CMV-GAA administration-cohorte 1
rAAV1-CMV-GAA (agent de l'étude) Administration : 1,0 x 10e12 génomes de vecteurs.
Les évaluations/interventions d'étude suivantes seront effectuées : entraînement de la force des muscles respiratoires (RMST), laboratoires de sécurité, tests de la fonction pulmonaire.
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rAAV1-CMV-GAA par injection intramusculaire dans le diaphragme.
Sélection de dose pour la cohorte 1 : 1,0 x 10e12 génomes de vecteurs La cohorte 1 aura un total de 3 participants inscrits.
Sélection de dose pour les cohortes 2 et 3 : 5,0 x 10e12 génomes vectoriels rAAV1-CMV-GAA.
Cohorte 2 = 6 sujets.
Autres noms:
Après l'inscription et la visite de sélection, le sujet recevra une ordonnance de RMST et terminera le RMST pendant au moins 4 semaines avant l'administration de l'agent de l'étude.
La prescription de RMST sera ajustée selon les besoins aux jours 14, 90, 180 et 270.
Autres noms:
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Expérimental: Administration rAAV1-CMV-GAA-cohorte 2
rAAV1-CMV-GAA (agent de l'étude) Administration : 5,0 x 10e12 génomes de vecteur Cohorte 2 = 6 sujets.
Les évaluations/interventions d'étude suivantes seront effectuées : entraînement de la force des muscles respiratoires (RMST), laboratoires de sécurité, tests de la fonction pulmonaire.
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rAAV1-CMV-GAA par injection intramusculaire dans le diaphragme.
Sélection de dose pour la cohorte 1 : 1,0 x 10e12 génomes de vecteurs La cohorte 1 aura un total de 3 participants inscrits.
Sélection de dose pour les cohortes 2 et 3 : 5,0 x 10e12 génomes vectoriels rAAV1-CMV-GAA.
Cohorte 2 = 6 sujets.
Autres noms:
Après l'inscription et la visite de sélection, le sujet recevra une ordonnance de RMST et terminera le RMST pendant au moins 4 semaines avant l'administration de l'agent de l'étude.
La prescription de RMST sera ajustée selon les besoins aux jours 14, 90, 180 et 270.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluations de l'innocuité du rAAV1-CMV-GAA (agent de l'étude), modifications après l'administration de l'agent de l'étude.
Délai: Passage de la ligne de base à l'administration de l'agent 365 après l'étude.
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Modification du taux d'anticorps contre le virus adéno-associé (AAV) ; Modification du taux d'anticorps anti-alglucosidase alpha (GAA)
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Passage de la ligne de base à l'administration de l'agent 365 après l'étude.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pression inspiratoire maximale
Délai: Administration des agents de base et 365 après l'étude
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Pression inspiratoire maximale (MIP) médiane (plage), en cm H2O
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Administration des agents de base et 365 après l'étude
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Évaluation des avantages de la performance ventilatoire du transfert de gène rAAV1-CMV-GAA et de l'entraînement de la force des muscles respiratoires (RMST) par rapport au RMST seul.
Délai: Dépistage, ligne de base et administration de l'agent 365 après l'étude.
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Pression inspiratoire maximale médiane (gamme), en cm H2O.
Le délai pour la formation RMST était de 90 jours avant le transfert du gène rAAV1-CMV-GAA.
Le délai pour les sujets suivants après le transfert du gène rAAV1-CMV-GAA était de 365 jours.
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Dépistage, ligne de base et administration de l'agent 365 après l'étude.
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Évaluation du bénéfice du volume courant du transfert de gène rAAV1-CMV-GAA et de l'entraînement de la force des muscles respiratoires, par rapport à l'entraînement de la force des muscles respiratoires seul.
Délai: Dépistage, ligne de base et administration de l'agent au jour 365 après l'étude
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Volume courant au mieux, référencé à la masse corporelle, sans utilisation d'assistance respiratoire.
Le délai pour l'entraînement de la force des muscles respiratoires seul était de 90 jours avant l'administration, le délai après l'administration de rAAV1-CMV-GAA était de 365 jours.
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Dépistage, ligne de base et administration de l'agent au jour 365 après l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Barry J Byrne, MD, PhD, University of Florida
- Chercheur principal: Shelley Collins, MD, University of Florida
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 septembre 2010
Achèvement primaire (Réel)
1 décembre 2015
Achèvement de l'étude (Réel)
1 décembre 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
13 juillet 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
11 septembre 2009
Première publication (Estimation)
14 septembre 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
14 septembre 2018
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
12 septembre 2018
Dernière vérification
1 septembre 2018
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Métabolisme des glucides, erreurs innées
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies de surcharge lysosomale
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Maladies de surcharge lysosomale, système nerveux
- Maladie de stockage du glycogène
- Maladie de stockage du glycogène de type II
Autres numéros d'identification d'étude
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Non
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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