Säkerhetsstudie av rekombinant adenoassocierat virussyra alfa-glukosidas för att behandla Pompes sjukdom
12 september 2018 uppdaterad av: University of Florida
Fas I/II-försök med diafragmatillförsel av rekombinant adenoassocierad virussyra alfa-glukosidas (rAAV1-CMV-GAA) genvektor hos patienter med Pompes sjukdom
Pompes sjukdom är ett ärftligt tillstånd av surt alfa-glukosidas (GAA) brist som resulterar i lysosomal ackumulering av glykogen i alla vävnader.
Glykogenackumulering leder till muskeldysfunktion och djup muskelsvaghet.
Ett brett spektrum av sjukdomar är karakteristiskt och de svåraste patienterna har hjärt-andningssvikt, ofta dödlig under de första två levnadsåren.
Forskare har utvecklat ett sätt att introducera den normala GAA-genen i muskelceller med förväntningen att GAA-proteinet kommer att produceras i nivåer som är tillräckliga för att minska glykogenackumuleringen.
Denna studie kommer att utvärdera säkerheten för den experimentella genöverföringsproceduren hos individer med GAA-brist.
Studien kommer också att avgöra vilken dos som kan krävas för att uppnå förbättring av mått på andningsfunktionen.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Målet med den aktuella studien är att utvärdera en experimentell genöverföringsprocedur där normala kopior av GAA-genen infogas i celler. I denna studie har ett modifierat virus, adenoassocierat virus (AAV), konstruerats för att bära en normal kopia av GAA-genen, känd som rAAV1-CMV-hGAA, som används för att placera normala kopior av GAA-genen i diafragman muskelceller. Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten för rAAV1-CMV-hGAA-leverans till individer med GAA-brist (Pompesjuka).
Deltagare som för närvarande använder enzymersättningsterapi kommer att fortsätta att få sin vanliga medicinska behandling under studiens 12 månaders varaktighet. Deltagarna kommer först att delta i ett screeningstudiebesök för att bekräfta studieberättigande. Deltagarna kommer sedan att delta i ett 3-5 dagars slutenvårdsbesök, under vilket de kommer att få en serie intradiafragmatiska injektioner bestående av studiemedlet (rAAV1-CMV-hGAA). Uppföljande studiebesök kommer att ske dag 14, 90, 180, 270 och 365. Deltagarna kommer att ha årliga uppföljningsutvärderingar per telefon eller post i totalt 15 år, eller enligt krav från FDA och andra tillsynsmyndigheter.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
9
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Förenta staterna, 32610
- Shands at the University of Florida
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
2 år till 18 år (Barn, Vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Manliga eller kvinnliga försökspersoner 2-18 år.
- Har en diagnos av Pompe, enligt definitionen av proteinanalys, DNA-sekvensen för den sura alfa-glukosidasgenen och kliniska symtom på sjukdomen.
- Använder assisterad ventilation vid baslinjen. Mekanisk ventilation definieras som all användning av ventilationsstöd, (inklusive men inte begränsat till BiPAP, CPAP), minst 1 timme per dag.
- Villig att avbryta behandlingen med acetylsalicylsyra, aspirininnehållande produkter och andra läkemedel som kan förändra trombocytfunktionen, 7 dagar före dosering, återuppta 24 timmar efter att dosen har administrerats.
Exklusions kriterier:
Ämnet får inte:
- Har behövt akut, till skillnad från långvarig, underhålls- eller kronisk suppressiv, oral eller intravenös antibiotikabehandling för en luftvägsinfektion inom 15 dagar före baseline-screening.
- Har behövt orala eller systemiska kortikosteroider inom de senaste 15 dagarna före baseline-screening.
- Har ett trombocytantal mindre än 75 000/cu mm.
- Har ett INR högre än 1,3.
- Serologiska bevis på hepatit B, hepatit C eller HIV-positiv.
- Vara för närvarande eller inom de senaste 30 dagarna deltagande i något annat forskningsprotokoll som involverar undersökningsmedel eller terapier.
- Har fått genöverföringsmedel inom de senaste 6 månaderna.
- Har en historia av trombocytdysfunktion, tecken på onormal trombocytfunktion vid screening eller tidigare användning av läkemedel som kan förändra trombocytfunktionen som patienten inte kan/vilja avbryta för administrering av studiemedel.
- Har något annat samtidig tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle göra försökspersonen olämplig för studien.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: rAAV1-CMV-GAA administration-kohort 1
rAAV1-CMV-GAA (studiemedel) Administrering: 1,0 x 10e12 vektorgenom.
Följande studiebedömningar/interventioner kommer att genomföras: Respiratorisk muskelstyrketräning (RMST), säkerhetslabb, lungfunktionstestning.
|
rAAV1-CMV-GAA via intramuskulär injektion i diafragman.
Dosval för kohort 1: 1,0 x 10e12 vektorgenom Kohort 1 kommer att ha totalt 3 deltagare inskrivna.
Dosval för kohort 2 och 3: 5,0 x 10e12 vektorgenom rAAV1-CMV-GAA.
Kohort 2 = 6 ämnen.
Andra namn:
Efter inskrivning och screeningbesök kommer försökspersonen att ges ett RMST-recept och kommer att slutföra RMST i minst 4 veckor före administrering av studieagenten.
RMST-receptet kommer att justeras efter behov på dag 14, 90, 180 och 270.
Andra namn:
|
|
Experimentell: rAAV1-CMV-GAA administration-kohort 2
rAAV1-CMV-GAA (studiemedel) Administrering: 5,0 x 10e12 vektorgenom Kohort 2 = 6 försökspersoner.
Följande studiebedömningar/interventioner kommer att genomföras: Respiratorisk muskelstyrketräning (RMST), säkerhetslabb, lungfunktionstestning.
|
rAAV1-CMV-GAA via intramuskulär injektion i diafragman.
Dosval för kohort 1: 1,0 x 10e12 vektorgenom Kohort 1 kommer att ha totalt 3 deltagare inskrivna.
Dosval för kohort 2 och 3: 5,0 x 10e12 vektorgenom rAAV1-CMV-GAA.
Kohort 2 = 6 ämnen.
Andra namn:
Efter inskrivning och screeningbesök kommer försökspersonen att ges ett RMST-recept och kommer att slutföra RMST i minst 4 veckor före administrering av studieagenten.
RMST-receptet kommer att justeras efter behov på dag 14, 90, 180 och 270.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhetsbedömningar av rAAV1-CMV-GAA (Study Agent), Changes Post Study Agent Administration.
Tidsram: Ändra från baslinje till 365 administrering av agenter efter studien.
|
Förändring i adenoassocierat virus (AAV) antikroppsnivå; Förändring i alglukosidas alfa (GAA) antikroppsnivå
|
Ändra från baslinje till 365 administrering av agenter efter studien.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximalt inandningstryck
Tidsram: Baslinje och 365 agentadministration efter studien
|
Median (intervall) Maximalt Inspirationstryck (MIP), i cm H2O
|
Baslinje och 365 agentadministration efter studien
|
|
Utvärdering av Ventilatorisk prestationsfördel med rAAV1-CMV-GAA genöverföring och respiratorisk muskelstyrketräning (RMST) jämfört med RMST ensam.
Tidsram: Screening, Baseline och administrering av 365 agenter efter studien.
|
Median (intervall) maximalt inandningstryck, i cm H2O.
Tidsram för RMST-träning var 90 dagar före rAAV1-CMV-GAA-genöverföring.
Tidsram för följande försökspersoner efter rAAV1-CMV-GAA genöverföring var 365 dagar.
|
Screening, Baseline och administrering av 365 agenter efter studien.
|
|
Utvärdering av tidalvolymfördel med rAAV1-CMV-GAA genöverföring och respiratorisk muskelstyrketräning, jämfört med respiratorisk muskelstyrketräning ensam.
Tidsram: Screening, Baseline och Dag 365 efter studieagentadministration
|
Tidalvolym för bästa ansträngning, refererad till kroppsmassa, utan användning av ventilatorhjälp.
Tidsram för enbart andningsmuskelstyrketräning var 90 dagar före dosering, tidsram efter administrering av rAAV1-CMV-GAA var 365 dagar.
|
Screening, Baseline och Dag 365 efter studieagentadministration
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Barry J Byrne, MD, PhD, University of Florida
- Huvudutredare: Shelley Collins, MD, University of Florida
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 september 2010
Primärt slutförande (Faktisk)
1 december 2015
Avslutad studie (Faktisk)
1 december 2015
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
13 juli 2009
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
11 september 2009
Första postat (Uppskatta)
14 september 2009
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
14 september 2018
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
12 september 2018
Senast verifierad
1 september 2018
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Metaboliska sjukdomar
- Hjärnsjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Kolhydratmetabolism, medfödda fel
- Metabolism, medfödda fel
- Lysosomala lagringssjukdomar
- Hjärnsjukdomar, metaboliska
- Hjärnsjukdomar, metabola, medfödda
- Lysosomala lagringssjukdomar, nervsystemet
- Glykogenlagringssjukdom
- Glykogenlagringssjukdom typ II
Andra studie-ID-nummer
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Nej
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .