Estudio de seguridad de alfa-glucosidasa ácida viral adenoasociada recombinante para tratar la enfermedad de Pompe
12 de septiembre de 2018 actualizado por: University of Florida
Ensayo de fase I/II de suministro de diafragma de vector genético de alfa-glucosidasa ácida de virus adenoasociado recombinante (rAAV1-CMV-GAA) en pacientes con enfermedad de Pompe
La enfermedad de Pompe es una condición hereditaria de deficiencia de alfa-glucosidasa ácida (GAA) que resulta en la acumulación lisosomal de glucógeno en todos los tejidos.
La acumulación de glucógeno conduce a disfunción muscular y debilidad muscular profunda.
Es característico un amplio espectro de enfermedades y los pacientes más graves presentan insuficiencia cardiorrespiratoria, a menudo mortal en los dos primeros años de vida.
Los investigadores han desarrollado una forma de introducir el gen GAA normal en las células musculares con la expectativa de que la proteína GAA se produzca en niveles suficientes para reducir la acumulación de glucógeno.
Este estudio evaluará la seguridad del procedimiento experimental de transferencia de genes en personas con deficiencia de GAA.
El estudio también determinará qué dosis puede ser necesaria para lograr una mejora en las medidas de la función respiratoria.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo del estudio actual es evaluar un procedimiento experimental de transferencia de genes en el que se insertan copias normales del gen GAA en las células. En este estudio, se diseñó un virus modificado, el virus adenoasociado (AAV), para portar una copia normal del gen GAA, conocido como rAAV1-CMV-hGAA, que se usa para colocar copias normales del gen GAA en el diafragma. células musculares. El propósito de este estudio es evaluar la seguridad de la administración de rAAV1-CMV-hGAA en personas con deficiencia de GAA (enfermedad de Pompe).
Los participantes que actualmente usan terapia de reemplazo de enzimas continuarán recibiendo su régimen médico regular durante los 12 meses que dura el estudio. Los participantes asistirán primero a una visita de estudio de selección para confirmar la elegibilidad del estudio. Luego, los participantes asistirán a una visita hospitalaria de 3 a 5 días, durante la cual recibirán una serie de inyecciones intradiafragmáticas que consisten en el agente del estudio (rAAV1-CMV-hGAA). Las visitas de seguimiento del estudio se realizarán los días 14, 90, 180, 270 y 365. Los participantes tendrán evaluaciones de seguimiento anuales por teléfono o correo durante un total de 15 años, o según lo exija la FDA y otras agencias reguladoras.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
9
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Shands at the University of Florida
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
2 años a 18 años (Niño, Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos masculinos o femeninos de 2 a 18 años de edad.
- Tener un diagnóstico de Pompe, según lo definido por el ensayo de proteínas, la secuencia de ADN del gen de la alfa-glucosidasa ácida y los síntomas clínicos de la enfermedad.
- Uso de ventilación asistida al inicio del estudio. La ventilación mecánica se define como cualquier uso de soporte de ventilación (incluidos, entre otros, BiPAP, CPAP), un mínimo de 1 hora por día.
- Dispuesto a suspender la aspirina, los productos que contienen aspirina y otros medicamentos que pueden alterar la función plaquetaria, 7 días antes de la dosificación, reanudando 24 horas después de que se haya administrado la dosis.
Criterio de exclusión:
El sujeto no debe:
- Haber requerido tratamiento agudo, a diferencia de largo plazo, de mantenimiento o de supresión crónica, con antibióticos orales o intravenosos para una infección respiratoria dentro de los 15 días anteriores a la evaluación inicial.
- Haber requerido corticosteroides orales o sistémicos en los últimos 15 días antes de la evaluación inicial.
- Tener un recuento de plaquetas inferior a 75.000/mm3.
- Tener un INR superior a 1,3.
- Evidencia serológica de hepatitis B, hepatitis C o VIH positivo.
- Estar participando actualmente o en los últimos 30 días en cualquier otro protocolo de investigación que involucre agentes o terapias en investigación.
- Haber recibido agentes de transferencia de genes en los últimos 6 meses.
- Tener antecedentes de disfunción plaquetaria, evidencia de función plaquetaria anormal en la selección o antecedentes de uso reciente de medicamentos que pueden alterar la función plaquetaria que el sujeto no puede o no quiere suspender para la administración del agente del estudio.
- Tener cualquier otra condición concurrente que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para el estudio.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Administración de rAAV1-CMV-GAA-cohorte 1
rAAV1-CMV-GAA (agente de estudio) Administración: 1,0 x 10e12 genomas de vector.
Se completarán las siguientes evaluaciones/intervenciones del estudio: entrenamiento de fuerza muscular respiratoria (RMST), laboratorios de seguridad, pruebas de función pulmonar.
|
rAAV1-CMV-GAA mediante inyección intramuscular en el diafragma.
Selección de dosis para la cohorte 1: 1,0 x 10e12 genomas vectoriales La cohorte 1 tendrá un total de 3 participantes inscritos.
Selección de dosis para las cohortes 2 y 3: 5,0 x 10e12 genomas vectoriales rAAV1-CMV-GAA.
Cohorte 2 = 6 sujetos.
Otros nombres:
Después de la inscripción y la visita de selección, el sujeto recibirá una receta de RMST y completará la RMST durante un mínimo de 4 semanas antes de la administración del agente del estudio.
La prescripción de RMST se ajustará según sea necesario en los días 14, 90, 180 y 270.
Otros nombres:
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Experimental: Administración de rAAV1-CMV-GAA-cohorte 2
rAAV1-CMV-GAA (agente de estudio) Administración: 5,0 x 10e12 genomas vectoriales Cohorte 2 = 6 sujetos.
Se completarán las siguientes evaluaciones/intervenciones del estudio: entrenamiento de fuerza muscular respiratoria (RMST), laboratorios de seguridad, pruebas de función pulmonar.
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rAAV1-CMV-GAA mediante inyección intramuscular en el diafragma.
Selección de dosis para la cohorte 1: 1,0 x 10e12 genomas vectoriales La cohorte 1 tendrá un total de 3 participantes inscritos.
Selección de dosis para las cohortes 2 y 3: 5,0 x 10e12 genomas vectoriales rAAV1-CMV-GAA.
Cohorte 2 = 6 sujetos.
Otros nombres:
Después de la inscripción y la visita de selección, el sujeto recibirá una receta de RMST y completará la RMST durante un mínimo de 4 semanas antes de la administración del agente del estudio.
La prescripción de RMST se ajustará según sea necesario en los días 14, 90, 180 y 270.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Evaluaciones de seguridad del rAAV1-CMV-GAA (agente de estudio), cambios posteriores a la administración del agente de estudio.
Periodo de tiempo: Cambio desde la línea de base hasta la administración posterior del agente del estudio 365.
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Cambio en el nivel de anticuerpos del virus adenoasociado (AAV); Cambio en el nivel de anticuerpos contra la alglucosidasa alfa (GAA)
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Cambio desde la línea de base hasta la administración posterior del agente del estudio 365.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Presión inspiratoria máxima
Periodo de tiempo: Administración del agente del estudio inicial y posterior a 365
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Presión inspiratoria máxima (MIP) mediana (rango), en cm H2O
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Administración del agente del estudio inicial y posterior a 365
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Evaluación del beneficio del rendimiento ventilatorio de la transferencia de genes rAAV1-CMV-GAA y el entrenamiento de fuerza de los músculos respiratorios (RMST) en comparación con RMST solo.
Periodo de tiempo: Detección, línea de base y 365 administración posterior al agente del estudio.
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Presión inspiratoria máxima mediana (rango), en cm H2O.
El período de tiempo para el entrenamiento de RMST fue de 90 días antes de la transferencia del gen rAAV1-CMV-GAA.
El período de tiempo para el seguimiento de los sujetos después de la transferencia del gen rAAV1-CMV-GAA fue de 365 días.
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Detección, línea de base y 365 administración posterior al agente del estudio.
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Evaluación del beneficio del volumen tidal de la transferencia de genes rAAV1-CMV-GAA y el entrenamiento de la fuerza de los músculos respiratorios, en comparación con el entrenamiento de la fuerza de los músculos respiratorios solo.
Periodo de tiempo: Administración del agente de detección, inicial y el día 365 posterior al estudio
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Volumen corriente de mejor esfuerzo, referenciado a la masa corporal, sin uso de asistencia ventilatoria.
El período de tiempo para el entrenamiento de fuerza de los músculos respiratorios solo fue de 90 días antes de la dosificación, el período de tiempo posterior a la administración de rAAV1-CMV-GAA fue de 365 días.
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Administración del agente de detección, inicial y el día 365 posterior al estudio
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Barry J Byrne, MD, PhD, University of Florida
- Investigador principal: Shelley Collins, MD, University of Florida
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
1 de septiembre de 2010
Finalización primaria (Actual)
1 de diciembre de 2015
Finalización del estudio (Actual)
1 de diciembre de 2015
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
13 de julio de 2009
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de septiembre de 2009
Publicado por primera vez (Estimar)
14 de septiembre de 2009
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
14 de septiembre de 2018
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
12 de septiembre de 2018
Última verificación
1 de septiembre de 2018
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Metabolismo de carbohidratos, errores congénitos
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal, sistema nervioso
- Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
- Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II
Otros números de identificación del estudio
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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