Исследование безопасности рекомбинантной аденоассоциированной вирусной кислой альфа-глюкозидазы для лечения болезни Помпе
12 сентября 2018 г. обновлено: University of Florida
Испытание фазы I/II доставки через диафрагму рекомбинантного вектора гена кислой альфа-глюкозидазы аденоассоциированного вируса (rAAV1-CMV-GAA) у пациентов с болезнью Помпе
Болезнь Помпе представляет собой наследственное состояние дефицита кислой альфа-глюкозидазы (ГАА), приводящее к лизосомальному накоплению гликогена во всех тканях.
Накопление гликогена приводит к мышечной дисфункции и глубокой мышечной слабости.
Характерен широкий спектр заболевания, у наиболее тяжелых больных отмечается кардиореспираторная недостаточность, часто с летальным исходом в первые два года жизни.
Исследователи разработали способ введения нормального гена GAA в мышечные клетки, ожидая, что белок GAA будет вырабатываться на уровнях, достаточных для уменьшения накопления гликогена.
В этом исследовании будет оцениваться безопасность экспериментальной процедуры переноса генов у людей с дефицитом ГАА.
Исследование также определит, какая доза может потребоваться для достижения улучшения показателей дыхательной функции.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Целью настоящего исследования является оценка экспериментальной процедуры переноса генов, при которой нормальные копии гена GAA встраиваются в клетки. В этом исследовании был сконструирован модифицированный вирус, аденоассоциированный вирус (AAV), несущий нормальную копию гена GAA, известную как rAAV1-CMV-hGAA, который используется для помещения нормальных копий гена GAA в диафрагму. мышечные клетки. Целью данного исследования является оценка безопасности доставки rAAV1-CMV-hGAA лицам с дефицитом GAA (болезнь Помпе).
Участники, которые в настоящее время используют заместительную ферментную терапию, будут продолжать получать свой обычный медицинский режим в течение 12 месяцев исследования. Участники сначала примут участие в ознакомительном визите, чтобы подтвердить право на участие в исследовании. Затем участники пройдут 3-5-дневный стационарный визит, во время которого они получат серию интрадиафрагмальных инъекций, состоящих из исследуемого агента (rAAV1-CMV-hGAA). Последующие учебные визиты будут проходить в дни 14, 90, 180, 270 и 365. Участники будут проходить ежегодные последующие оценки по телефону или по почте в течение 15 лет или в соответствии с требованиями FDA и других регулирующих органов.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
9
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610
- Shands at the University of Florida
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 2 года до 18 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 2 до 18 лет.
- Иметь диагноз Помпе, определенный по анализу белка, последовательности ДНК гена кислой альфа-глюкозидазы и клиническим симптомам заболевания.
- Использование вспомогательной вентиляции на исходном уровне. Механическая вентиляция определяется как любое использование вспомогательной вентиляции (включая, помимо прочего, BiPAP, CPAP) минимум 1 час в день.
- Готовы прекратить прием аспирина, продуктов, содержащих аспирин, и других препаратов, которые могут изменить функцию тромбоцитов, за 7 дней до введения дозы и возобновить прием через 24 часа после введения дозы.
Критерий исключения:
Субъект не должен:
- Потребовалась острая, в отличие от долгосрочной, поддерживающая или хроническая супрессивная, пероральная или внутривенная антибиотикотерапия респираторной инфекции в течение 15 дней до базового скрининга.
- Принимали пероральные или системные кортикостероиды в течение последних 15 дней до базового скрининга.
- Иметь количество тромбоцитов менее 75 000/мм3.
- Иметь МНО выше 1,3.
- Серологические признаки гепатита В, гепатита С или ВИЧ-инфекции.
- Принимать участие в настоящее время или в течение последних 30 дней в любом другом исследовательском протоколе, включающем исследуемые агенты или методы лечения.
- Получали агенты переноса генов в течение последних 6 месяцев.
- Имеют в анамнезе дисфункцию тромбоцитов, признаки аномальной функции тромбоцитов при скрининге или недавнее применение препаратов, которые могут изменить функцию тромбоцитов, от которых субъект не может/не желает отказаться для введения исследуемого агента.
- Наличие любого другого сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, сделало бы субъекта непригодным для исследования.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: rAAV1-CMV-GAA - когорта 1 введения
rAAV1-CMV-GAA (агент исследования) Введение: 1,0 x 10e12 векторных геномов.
Будут проведены следующие исследования/вмешательства: тренировка силы дыхательных мышц (RMST), лаборатория безопасности, тестирование функции легких.
|
rAAV1-CMV-GAA путем внутримышечной инъекции в диафрагму.
Выбор дозы для когорты 1: 1,0 x 10e12 векторных геномов. В когорту 1 будет включено в общей сложности 3 участника.
Выбор дозы для когорты 2 и 3: 5,0 x 10e12 векторных геномов rAAV1-CMV-GAA.
Когорта 2 = 6 субъектов.
Другие имена:
После регистрации и визита для скрининга субъекту будет выдан рецепт RMST, и он будет проходить RMST в течение как минимум 4 недель до введения исследуемого агента.
Рецепт RMST будет скорректирован по мере необходимости на 14, 90, 180 и 270 день.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: rAAV1-CMV-GAA - когорта 2
rAAV1-CMV-GAA (агент исследования) Введение: 5,0 x 10e12 векторных геномов Когорта 2 = 6 субъектов.
Будут проведены следующие исследования/вмешательства: тренировка силы дыхательных мышц (RMST), лаборатория безопасности, тестирование функции легких.
|
rAAV1-CMV-GAA путем внутримышечной инъекции в диафрагму.
Выбор дозы для когорты 1: 1,0 x 10e12 векторных геномов. В когорту 1 будет включено в общей сложности 3 участника.
Выбор дозы для когорты 2 и 3: 5,0 x 10e12 векторных геномов rAAV1-CMV-GAA.
Когорта 2 = 6 субъектов.
Другие имена:
После регистрации и визита для скрининга субъекту будет выдан рецепт RMST, и он будет проходить RMST в течение как минимум 4 недель до введения исследуемого агента.
Рецепт RMST будет скорректирован по мере необходимости на 14, 90, 180 и 270 день.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценка безопасности rAAV1-CMV-GAA (исследуемый агент), изменения после введения исследовательского агента.
Временное ограничение: Переход с исходного уровня на 365 после введения агента исследования.
|
Изменение уровня антител к аденоассоциированному вирусу (AAV); Изменение уровня антител к алглюкозидазе альфа (ГАА)
|
Переход с исходного уровня на 365 после введения агента исследования.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимальное давление вдоха
Временное ограничение: Исходное и 365-дневное введение агента после исследования
|
Медиана (диапазон) Максимальное давление вдоха (MIP), в см H2O
|
Исходное и 365-дневное введение агента после исследования
|
|
Оценка эффективности вентиляции Преимущество переноса генов rAAV1-CMV-GAA и тренировки силы дыхательных мышц (RMST) по сравнению с одним RMST.
Временное ограничение: Скрининг, базовый уровень и 365 после введения агента исследования.
|
Медиана (диапазон) максимального давления вдоха, см H2O.
Срок обучения RMST составлял 90 дней до переноса гена rAAV1-CMV-GAA.
Сроки для следующих субъектов после переноса гена rAAV1-CMV-GAA составляли 365 дней.
|
Скрининг, базовый уровень и 365 после введения агента исследования.
|
|
Оценка преимущества дыхательного объема переноса генов rAAV1-CMV-GAA и тренировки силы дыхательных мышц по сравнению с тренировкой силы дыхательных мышц отдельно.
Временное ограничение: Скрининг, исходный уровень и введение агента на 365-й день после исследования
|
Дыхательный объем максимального усилия, отнесенный к массе тела, без использования вентилятора.
Сроки только силовой тренировки дыхательных мышц составляли 90 дней до введения дозы, сроки после введения rAAV1-CMV-GAA составляли 365 дней.
|
Скрининг, исходный уровень и введение агента на 365-й день после исследования
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Barry J Byrne, MD, PhD, University of Florida
- Главный следователь: Shelley Collins, MD, University of Florida
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Fraites TJ Jr, Schleissing MR, Shanely RA, Walter GA, Cloutier DA, Zolotukhin I, Pauly DF, Raben N, Plotz PH, Powers SK, Kessler PD, Byrne BJ. Correction of the enzymatic and functional deficits in a model of Pompe disease using adeno-associated virus vectors. Mol Ther. 2002 May;5(5 Pt 1):571-8. doi: 10.1006/mthe.2002.0580.
- Mah C, Cresawn KO, Fraites TJ Jr, Pacak CA, Lewis MA, Zolotukhin I, Byrne BJ. Sustained correction of glycogen storage disease type II using adeno-associated virus serotype 1 vectors. Gene Ther. 2005 Sep;12(18):1405-9. doi: 10.1038/sj.gt.3302550.
- Mah C, Pacak CA, Cresawn KO, Deruisseau LR, Germain S, Lewis MA, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Physiological correction of Pompe disease by systemic delivery of adeno-associated virus serotype 1 vectors. Mol Ther. 2007 Mar;15(3):501-7. doi: 10.1038/sj.mt.6300100. Epub 2007 Jan 23.
- Pauly DF, Fraites TJ, Toma C, Bayes HS, Huie ML, Hirschhorn R, Plotz PH, Raben N, Kessler PD, Byrne BJ. Intercellular transfer of the virally derived precursor form of acid alpha-glucosidase corrects the enzyme deficiency in inherited cardioskeletal myopathy Pompe disease. Hum Gene Ther. 2001 Mar 20;12(5):527-38. doi: 10.1089/104303401300042447.
- Conlon TJ, Erger K, Porvasnik S, Cossette T, Roberts C, Combee L, Islam S, Kelley J, Cloutier D, Clement N, Abernathy CR, Byrne BJ. Preclinical toxicology and biodistribution studies of recombinant adeno-associated virus 1 human acid alpha-glucosidase. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Sep;24(3):127-33. doi: 10.1089/humc.2013.147.
- Byrne BJ. Pathway for approval of a gene therapy orphan product: treading new ground. Mol Ther. 2013 Aug;21(8):1465-6. doi: 10.1038/mt.2013.157. No abstract available.
- Corti M, Elder M, Falk D, Lawson L, Smith B, Nayak S, Conlon T, Clement N, Erger K, Lavassani E, Green M, Doerfler P, Herzog R, Byrne B. B-Cell Depletion is Protective Against Anti-AAV Capsid Immune Response: A Human Subject Case Study. Mol Ther Methods Clin Dev. 2014;1:14033-. doi: 10.1038/mtm.2014.33.
- Smith BK, Collins SW, Conlon TJ, Mah CS, Lawson LA, Martin AD, Fuller DD, Cleaver BD, Clement N, Phillips D, Islam S, Dobjia N, Byrne BJ. Phase I/II trial of adeno-associated virus-mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe disease: initial safety and ventilatory outcomes. Hum Gene Ther. 2013 Jun;24(6):630-40. doi: 10.1089/hum.2012.250.
- Byrne BJ, Falk DJ, Clement N, Mah CS. Gene therapy approaches for lysosomal storage disease: next-generation treatment. Hum Gene Ther. 2012 Aug;23(8):808-15. doi: 10.1089/hum.2012.140.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 сентября 2010 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 декабря 2015 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 декабря 2015 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
13 июля 2009 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
11 сентября 2009 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
14 сентября 2009 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
14 сентября 2018 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
12 сентября 2018 г.
Последняя проверка
1 сентября 2018 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Генетические заболевания, врожденные
- Углеводный обмен, врожденные ошибки
- Метаболизм, врожденные ошибки
- Лизосомальные болезни накопления
- Заболевания головного мозга, Метаболические
- Заболевания головного мозга, Метаболические, Врожденные
- Лизосомальные болезни накопления, нервная система
- Болезнь накопления гликогена
- Болезнь накопления гликогена II типа
Другие идентификационные номера исследования
- PGTC PD-AAV004-N
- P01HL059412-06 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .