GDC-0449 用于治疗可通过手术切除的复发性多形性胶质母细胞瘤患者
GDC-0449 在复发性多形性胶质母细胞瘤患者中的生物标志物和 II 期研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 6 个月无进展生存期 (PFS-6)，从手术后开始治疗开始测量。
次要目标：
一、毒性。 （临床）二。 总生存期。 （临床） 三。 肿瘤反应。 部分缓解 (PR) + 完全缓解 (CR)：MacDonald 标准）。 （临床）
相关研究
- 复发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 体内药物作用的测定。 （相关研究）
- 确定体外药物对 CD133+ 神经胶质瘤衍生神经球的影响。 （相关研究）
- 确定原发性和复发性 GBM 中的 Sonic Hedgehog 通路激活。 （相关研究）
三级目标：
I. 将临床结果（6 个月 PFS）与上述生物学相关性 (1-3) 相关联。
大纲：这是一项多中心研究。 患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
第 I 组：患者在手术前连续 7 天每天一次口服 Hedgehog 拮抗剂 GDC-0449。
第二组：患者在手术前不接受治疗。 从手术切除后 28 天内开始，所有患者在第 1-28 天每天一次口服 Hedgehog 拮抗剂 GDC-0449。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
收集新鲜和石蜡包埋的组织样本用于相关的实验室研究。
完成研究治疗后，每 2 个月对患者进行一次随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- University of California at Los Angeles
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San Francisco、California、美国、94115
- University of California San Francisco
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University/Winship Cancer Institute
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University Health Sciences
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- University Hospitals Case Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennsylvania/Abramson Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学证实的胶质母细胞瘤，该胶质母细胞瘤在放疗 +/- 化疗后进展或复发
- 在开始治疗之前，患者必须通过 MRI 成像具有可测量的对比增强进展性或复发性胶质母细胞瘤；患者必须能够耐受 MRI
根据以下标准，患者必须符合手术切除的条件：
- 患者有权签署同意书
- 期望外科医生可以切除 >= 50% 的 Gd 增强肿瘤，且诱发神经损伤的风险较低
- 没有血液学、心脏或其他手术禁忌症
- 手术必须在周一至周四进行，但在克利夫兰诊所/大学医院接受治疗的患者除外：这些患者可以在周一至周五进行手术
- 为了进行相关研究，患者在两个垂直平面上的肿瘤直径必须≥ 2.5 cm
- 石蜡包埋组织必须在诊断时（在任何治疗之前）从最初的手术切除中获得
- 患者可能有无限数量的先前治疗方案
患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；之前治疗的以下间隔必须符合条件：
- 放疗完成后3个月
- 亚硝基脲化疗后 6 周
- 非亚硝基脲化疗后 3 周
- 从任何研究（非 FDA 批准）代理 4 周
- 使用 FDA 批准的非细胞毒性药物（例如特罗凯、羟氯喹、贝伐珠单抗等）后 2 周
- 患者可能正在服用非酶诱导抗癫痫药（非 EIAED）；他们可能不在 EIAED 上；如果之前服用过 EIAED，则患者必须在第一次服用 GDC-0449 之前至少休息 14 天
- 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）
- 白细胞 (WBC) ≥ 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
- 血小板 ≥ 100,000/mcL
- 总胆红素≤机构正常上限
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 4.0 X 机构正常上限
- 肌酐在机构正常上限内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
- 患者必须能够提供书面知情同意书
- GDC-0449 在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知 Hh 信号通路抑制剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须在进入研究之前使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法），持续时间为研究参与，以及治疗后至少 12 个月；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
育龄妇女必须在治疗开始前 10-14 天内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 毫国际单位/微升 (mL)），并且必须同意在 24 天内重复该试验GDC-0449（血清或尿液）首次给药前数小时；如果她们的月经周期规律，则每 4 周进行一次妊娠试验（血清或尿液）；如果她们的月经周期不规律，则每 2 周一次GDC-0449 给药前 24 小时；必须通过血清妊娠试验确认尿检阳性；在分配 GDC-0449 之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法、阴性日期妊娠试验，并确认患者对GDC-0449致畸潜能的了解；有生育能力的女性定义如下：
- 月经正常的患者
- 闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
- 接受过输卵管结扎术的女性
由于以下原因，妇女被认为不具有生育潜力：
- 患者接受了子宫切除术和/或双侧卵巢切除术
- 患者为绝经后，定义为女性 > 45 岁且闭经至少 1 年
- 患者可能没有母乳喂养孩子
- 患者的简易精神状态检查分数必须 >= 15
排除标准：
- 患有严重并发感染或内科疾病的患者不符合资格，这会危及患者在合理安全的情况下接受本方案中概述的治疗的能力
- 患者可能没有接受任何其他研究药物
- 因与 GDC-0449 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格
- 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
- GDC-0449 在体外以可能与临床相关的浓度抑制 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 药物代谢酶；因此，在将 GDC-0449 与作为 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 底物且治疗窗窄的药物同时给药时应谨慎；另外，GDC-0449是CYP3A4的底物；然而，GDC-0449的体外代谢转化率较低； CYP 诱导剂（例如，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平、圣约翰草和曲格列酮）对 GDC-0449 临床浓度的影响尚不清楚；同样，CYP3A4 强抑制剂（例如克拉霉素、红霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮和泰利霉素）对 GDC-0449 临床浓度的影响尚不清楚，在同时使用 GDC-0449 和 CYP3A4 抑制剂时应谨慎
- 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的病症的患者不符合资格；患者必须能够吞服胶囊
- 具有临床重要肝病史（包括病毒性或其他肝炎或肝硬化）的患者不符合资格
- 尽管补充了足够的电解质，但有不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症定义为低于该机构正常下限的病史的患者被排除在本研究之外
- 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于高血压、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，不符合资格
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 GDC-0449 是一种 Hh 通路抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 GDC-0449 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 GDC-0449 治疗，则应停止母乳喂养
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格，因为可能与 GDC-0449 发生药代动力学相互作用
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 I 臂（术前 vismodegib）
在治疗性常规手术之前，患者每天一次口服 Hedgehog 拮抗剂 GDC-0449 (vismodegib)，持续 7 天。 从手术切除后 28 天内开始，所有患者在第 1-28 天每天一次口服 Hedgehog 拮抗剂 GDC-0449。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 其他：药理学研究；实验室生物标志物分析 |
相关研究
相关研究
口头给予
其他名称：
进行手术
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实验性的：Arm II（无 vismodegib 术前）
患者在治疗性常规手术前不接受治疗。 从手术切除后 28 天内开始，所有患者在第 1-28 天每天一次口服 Hedgehog 拮抗剂 GDC-0449 (vismodegib)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 其他：实验室生物标志物分析 |
相关研究
进行手术
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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6 个月无进展生存期 (PFS)
大体时间：6个月
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使用 Kaplan Meier 曲线估计。
从术后开始治疗之日起计算六个月。
6 个月时的 MRI 扫描必须没有进展 进展性疾病 不能由其他原因解释的进行性神经系统异常或肿瘤大小增加超过 25% 或新病变。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存时间
大体时间：3年
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将估计总体故障率以及 95% 的置信区间。
将使用标准方法估计中位生存时间。开始日期基于治疗开始。
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3年
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经修改的 Macdonald 放射照相反应标准评估的最佳肿瘤反应
大体时间：每 8 周评估一次 - 1 年
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Macdonald 标准与其他系统大致相似，根据成像 (MRI) 和临床特征将反应分为 4 种类型 1：完全响应； 2：部分响应； 3：病情稳定； 4：进展 完全缓解影像学特征：所有增强疾病（可测量和不可测量）的消失持续至少 4 周；无新病灶临床特征；没有皮质类固醇;临床稳定或改善 部分反应成像特征：所有可测量的增强病灶减少 50% 或更多，持续至少 4 周：无新病灶临床特征：皮质类固醇稳定或减少；临床稳定或改善 稳定的疾病影像学特征：不符合完全缓解、部分缓解或进展的条件临床特征：临床稳定 进展影像学特点：25%以上增强病灶增加；任何新的病变临床特征：临床恶化 |
每 8 周评估一次 - 1 年
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根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 的 3 级或 4 级毒性发生率
大体时间：最后一次药物治疗后 30 天 - 1.5 年
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NCI CTCAE 3 级或 4 级可能、很可能或肯定相关的事件 3 级 - 严重 4 级 - 危及生命
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最后一次药物治疗后 30 天 - 1.5 年
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Arm 的 CD133+ 神经球发生率
大体时间：Vismodegib 给药后 12 小时
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经历增殖和自我更新的肿瘤来源的 CD133 神经球的数量
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Vismodegib 给药后 12 小时
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Sonic Hedgehog 通路激活的变化
大体时间：肿瘤切除前和肿瘤切除后（12小时）
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通过逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 和免疫组织化学 (IHC)（Gli-1、Gli-2、PATCH (PTCH-1b)）确定
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肿瘤切除前和肿瘤切除后（12小时）
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确定第 1 组血浆中的药物效应（药代动力学）
大体时间：手术日
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肿瘤切除前（手术当天）和肿瘤切除后（手术当天）收集的样本
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手术日
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Charles Nock, MD、National Cancer Institute (NCI)
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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