GDC-0449 a műtéttel eltávolítható visszatérő glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt glioblasztómával kell rendelkezniük, amely progresszív vagy visszatérő sugárterápia +/- kemoterápia után
• A kezelés megkezdése előtt a betegeknek MRI képalkotással mérhető kontrasztfokozó progresszív vagy visszatérő glioblasztómával kell rendelkezniük; a betegnek el kell viselnie az MRI-t

• A betegeknek alkalmasnak kell lenniük sebészeti reszekcióra a következő kritériumok szerint:

  • A beteg jogosult a beleegyezés aláírására
  • Elvárás, hogy a sebész a Gd-t fokozó daganat >= 50%-át ki tudja reszekálni, alacsony neurológiai sérülés kockázatával
  • Hematológiai, szív- vagy egyéb orvosi ellenjavallatok hiánya a műtéthez
  • A műtétet hétfőtől csütörtökig kell elvégezni, kivéve a Cleveland Clinic/University Hospitals által kezelt betegeket: ezek a betegek hétfőtől péntekig műtéten eshetnek át.
  • A betegeknek legalább 2,5 cm átmérőjű daganatnak kell lennie két egymásra merőleges síkban a korrelatív vizsgálatok lehetővé tétele érdekében
• A paraffinba ágyazott szövetnek rendelkezésre kell állnia a kezdeti műtéti reszekciótól kezdve a diagnózis felállításakor (bármilyen kezelés előtt)
• A betegek korlátlan számú előzetes kezelési rendet kaphatnak

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés súlyos toxicitásából; a következő időszakok szükségesek a korábbi kezelésekhez képest:

  • 3 hónap a besugárzás befejezésétől számítva
  • 6 héttel a nitrozourea kemoterápia után
  • 3 héttel a nem nitrozourea kemoterápia után
  • 4 hét bármely vizsgálati (nem FDA által jóváhagyott) szertől
  • 2 héttel egy nem citotoxikus, FDA által jóváhagyott szer (például tarceva, hidroxiklorokin, bevacizumab stb.) beadása után
• A betegek nem enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert (nem EIAED) szedhetnek; nem szerepelhetnek EIAED-en; ha korábban EIAED-en volt, a GDC-0449 első adagja előtt legalább 14 napig pihennie kell
• A betegek Karnofsky-teljesítmény-státuszának >= 60%-nak kell lennie (azaz a betegnek képesnek kell lennie arra, hogy önmagáról időnként mások segítségével gondoskodjon)
• Fehérvérsejtek (WBC) ≥ 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
• Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
• Összes bilirubin ≤ a normál intézményi felső határa
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 4,0-szerese a normál intézményi felső határnak
• Kreatinin a normál intézményi felső határán belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• A betegeknek képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni
• A GDC-0449 hatása a fejlődő emberi magzatra az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert; Emiatt, és mivel a Hh jelút-gátlókról ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak kétféle fogamzásgátlási módot (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálat időtartama alatt. a vizsgálatban való részvétel és a kezelést követő legalább 12 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát

• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük (legalább 25 milli 0 nemzetközi egység/mikroliter (ml) érzékenységgel a kezelés megkezdése előtt 10-14 napon belül), és bele kell egyezniük, hogy a tesztet 24 napon belül megismételjék. órával a GDC-0449 (szérum vagy vizelet) első adagja előtt; terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) 4 hetente kell elvégezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen a vizsgálat alatt 24 órával a GDC-0449 beadása előtt; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; a GDC-0449 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a beteg két fogamzásgátló módszert használt, a negatív dátumokkal terhességi teszt, és megerősíti, hogy a beteg megértette a GDC-0449 teratogén potenciálját; a fogamzóképes korú nők meghatározása a következő:

  • Rendszeres menstruációjú betegek
  • amenorrhoeás, rendszertelen ciklusú, vagy olyan fogamzásgátló módszert használó betegek, akik kizárják az elvonási vérzést
  • Nők, akiknek petevezeték elkötése volt

• A nők a következő okok miatt nem tekinthetők fogamzóképesnek:

  • A páciens méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át
  • A páciens menopauza utáni állapotban van, amelyet legalább 1 évig amenorrhoea jellemez, 45 évesnél idősebb nőknél
• Előfordulhat, hogy a betegek nem szoptatnak gyermeket
• A betegeknek legalább 15-ös Mini Mental State Exam-pontszámmal kell rendelkezniük

Kizárási kritériumok:

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik súlyos egyidejű fertőzésben vagy egészségügyi betegségben szenvednek, és amely veszélyeztetné a beteg azon képességét, hogy a jelen protokollban leírt kezelést ésszerű biztonsággal megkapja.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a GDC-0449-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy más, a vizsgálatban használt szereknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő, nem támogathatók.
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• A GDC-0449 gátolja a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 gyógyszermetabolizmus enzimeket in vitro olyan koncentrációkban, amelyek klinikailag relevánsak lehetnek; ezért óvatosan kell eljárni, ha a GDC-0449-et olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adagolják, amelyek a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 szubsztrátjai, és szűk terápiás ablakokkal rendelkeznek; emellett a GDC-0449 a CYP3A4 szubsztrátja; azonban a GDC-0449 in vitro metabolikus konverziója alacsony; a CYP induktorok (például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampin, orbáncfű és troglitazon) hatása a GDC-0449 klinikai koncentrációira nem ismert; hasonlóképpen a CYP3A4 erős inhibitorainak (pl. klaritromicin, eritromicin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon és telitromicin) a GDC-0449 klinikai koncentrációira gyakorolt ​​hatása nem ismert, és óvatosan kell eljárni, ha a GDC-0449 CYP3A-gátlókat egyidejűleg adják.
• A malabszorpciós szindrómában vagy a bélből történő felszívódást zavaró egyéb állapotban szenvedő betegek nem támogathatók; a betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős májbetegség szerepel, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist vagy cirrózist, nem jogosultak
• Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében kontrollálatlan hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia vagy hypokalaemia szerepel, mint az intézményi normálérték alsó határa, a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére kizárták a vizsgálatból.
• Azok a betegek, akik kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvednek, beleértve, de nem kizárólagosan magas vérnyomást, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a GDC-0449 egy Hh útvonalat gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya GDC-0449-cel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát GDC-0449-cel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a GDC-0449-cel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.