GDC-0449 в лечении пациентов с рецидивирующей мультиформной глиобластомой, которую можно удалить хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому, прогрессирующую или рецидивирующую после лучевой терапии +/- химиотерапии.
• Пациенты должны иметь измеримую прогрессирующую или рецидивирующую глиобластому с усилением контраста с помощью МРТ до начала лечения; пациент должен быть в состоянии переносить МРТ

• Пациенты должны иметь право на хирургическую резекцию в соответствии со следующими критериями:

  • Пациент, дееспособный для подписания согласия
  • Ожидается, что хирург сможет удалить >= 50% Gd-усиленной опухоли с низким риском неврологического повреждения.
  • Отсутствие гематологических, сердечных или других медицинских противопоказаний к операции
  • Операция должна проводиться с понедельника по четверг, за исключением пациентов, находящихся на лечении в Кливлендской клинике/университетских больницах: эти пациенты могут пройти операцию с понедельника по пятницу.
  • Пациенты должны иметь размер опухоли ≥ 2,5 см в диаметре в двух перпендикулярных плоскостях, чтобы можно было проводить корреляционные исследования.
• Ткань, залитая парафином, должна быть доступна после первоначальной хирургической резекции при постановке диагноза (до любого лечения).
• Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих схем терапии

• Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

  • 3 месяца с момента окончания облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных FDA) агентов
  • 2 недели после введения нецитотоксического, одобренного FDA препарата (например, тарцева, гидроксихлорохин, бевацизумаб и т. д.)
• Пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты (не-EIAED); они не могут быть в EIAED; если ранее пациент находился на EIAED, пациент должен быть выключен как минимум за 14 дней до первой дозы GDC-0449.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Лейкоциты (WBC) ≥ 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин ≤ установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 4,0 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах установленной верхней границы нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Влияние GDC-0449 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы сигнального пути Hh обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (то есть барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) до включения в исследование в течение участие в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 миллимеждународных единиц/микролитр (мл) в течение 10–14 дней до начала лечения и дать согласие на повторный тест в течение 24 дней). часов до первой дозы GDC-0449 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часовой период до введения GDC-0449; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед введением GDC-0449 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательных тест на беременность и подтверждают понимание пациенткой тератогенного потенциала GDC-0449; женщины детородного возраста определяются следующим образом:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациентки с аменореей, нерегулярным циклом или использующие метод контрацепции, исключающий кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Женщины считаются неспособными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентка перенесла гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию.
  • Пациент находится в постменопаузе, определяемой аменореей в течение как минимум 1 года у женщины > 45 лет.
• Пациенты не могут кормить ребенка грудью
• Пациенты должны иметь минимальную оценку психического состояния >= 15.

Критерий исключения:

• Пациенты с серьезной сопутствующей инфекцией или соматическим заболеванием, которые могут поставить под угрозу возможность пациента получать лечение, указанное в этом протоколе, с разумной безопасностью, не имеют права на участие.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, аналогичным химическому или биологическому составу GDC-0449, или другим агентам, использованным в исследовании, не допускаются.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• GDC-0449 ингибирует ферменты метаболизма лекарственных средств CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro в концентрациях, которые могут быть клинически значимыми; поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании GDC-0449 одновременно с препаратами, которые являются субстратами CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и имеют узкие терапевтические окна; кроме того, GDC-0449 является субстратом CYP3A4; однако метаболическая конверсия GDC-0449 in vitro низкая; влияние индукторов CYP (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампина, зверобоя и троглитазона) на клинические концентрации GDC-0449 неизвестно; аналогичным образом, влияние сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, эритромицина, итраконазола, кетоконазола, нефазодона и телитромицина) на клинические концентрации GDC-0449 неизвестно, поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании GDC-0449 одновременно с ингибиторами CYP3A4.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другим состоянием, препятствующим всасыванию в кишечнике, не допускаются; пациенты должны уметь глотать капсулы
• Пациенты с клинически важными заболеваниями печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз, не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией или гипокалиемией в анамнезе, определяемой как ниже нижней границы нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, гипертонию, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что GDC-0449 является агентом, ингибирующим путь Hh, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери с помощью GDC-0449, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение с помощью GDC-0449.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с GDC-0449.