GDC-0449 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastoma multiforme, das chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom haben, das nach Strahlentherapie +/- Chemotherapie fortschreitend oder rezidivierend ist
• Die Patienten müssen vor Beginn der Behandlung ein mittels MRT-Bildgebung messbares kontrastverstärkendes progressives oder rezidivierendes Glioblastom aufweisen; Der Patient muss in der Lage sein, MRTs zu tolerieren

• Die Patienten müssen gemäß den folgenden Kriterien für eine chirurgische Resektion in Frage kommen:

  • Der Patient ist in der Lage, die Einwilligung zu unterschreiben
  • Erwartung, dass der Chirurg >= 50 % des Gd-anreichernden Tumors mit geringem Risiko einer neurologischen Schädigung resezieren kann
  • Fehlen hämatologischer, kardialer oder anderer medizinischer Kontraindikationen für eine Operation
  • Die Operation muss von Montag bis Donnerstag stattfinden, mit Ausnahme von Patienten, die in der Cleveland Clinic/Universitätskrankenhäusern behandelt werden: Diese Patienten können von Montag bis Freitag operiert werden
  • Die Patienten müssen eine Tumorgröße von ≥ 2,5 cm im Durchmesser in zwei senkrechten Ebenen haben, um korrelative Studien zu ermöglichen
• In Paraffin eingebettetes Gewebe muss von der ersten chirurgischen Resektion zum Zeitpunkt der Diagnose verfügbar sein (vor jeder Behandlung)
• Die Patienten können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen Therapieschemata haben

• Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

  • 3 Monate nach Abschluss der Bestrahlung
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der FDA zugelassenen) Wirkstoffen
  • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. Tarceva, Hydroxychloroquin, Bevacizumab usw.)
• Die Patienten können mit einem nicht-enzyminduzierenden Antiepileptikum (nicht-EIAED) behandelt werden; sie befinden sich möglicherweise nicht in einer EIAED; Wenn der Patient zuvor ein EIAED erhielt, muss er vor der ersten Dosis von GDC-0449 mindestens 14 Tage lang abgesetzt werden
• Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 4,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Die Auswirkungen von GDC-0449 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Hemmer des Hh-Signalwegs bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 Milli-0 Internationale Einheiten/Mikroliter (ml)) haben und einer Wiederholung des Tests innerhalb von 24 Tagen zustimmen Stunden vor der ersten Dosis von GDC-0449 (Serum oder Urin); ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen bei regelmäßigem Menstruationszyklus oder alle 2 Wochen bei unregelmäßigem Zyklus während der Studie durchgeführt 24 Stunden vor der Verabreichung von GDC-0449; ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden; vor der Abgabe von GDC-0449 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, negative Daten Schwangerschaftstest und bestätigen Sie, dass die Patientin das teratogene Potenzial von GDC-0449 versteht; Frauen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder Patienten, die eine Verhütungsmethode anwenden, die eine Abbruchblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Frauen gelten aus folgenden Gründen als nicht gebärfähig:

  • Die Patientin hat sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
  • Die Patientin ist postmenopausal, definiert durch Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr bei einer Frau > 45 Jahre
• Die Patientinnen stillen möglicherweise kein Kind
• Die Patienten müssen einen Mini Mental State Exam Score von >= 15 haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit gleichzeitig schwerwiegenden Infektionen oder medizinischen Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten gefährden würden, die in diesem Protokoll beschriebene Behandlung mit angemessener Sicherheit zu erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie GDC-0449 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• GDC-0449 hemmt die Arzneimittelstoffwechselenzyme CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 in vitro in Konzentrationen, die klinisch relevant sein können; daher ist Vorsicht geboten, wenn GDC-0449 gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die Substrate von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 sind und enge therapeutische Fenster haben; außerdem ist GDC-0449 ein Substrat von CYP3A4; die metabolische Umwandlung von GDC-0449 in vitro ist jedoch gering; Wirkungen von CYP-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin, Johanniskraut und Troglitazon) auf klinische Konzentrationen von GDC-0449 sind unbekannt; Ebenso sind die Wirkungen starker Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon und Telithromycin) auf die klinischen Konzentrationen von GDC-0449 nicht bekannt, und es ist Vorsicht geboten, wenn GDC-0449 gleichzeitig mit Inhibitoren von CYP3A4 verabreicht wird
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden, sind nicht geeignet; Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
• Patienten mit klinisch bedeutsamer Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die Untergrenze des Normalwerts für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bluthochdruck, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da GDC-0449 ein Hh-Signalweg-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit GDC-0449 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit GDC-0449 behandelt wird
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit GDC-0449 nicht geeignet