GDC-0449 potilaiden hoidossa, joilla on uusiutuva glioblastoma multiforme, joka voidaan poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti todistettu glioblastooma, joka etenee tai uusiutuu sädehoidon +/- kemoterapian jälkeen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva kontrastia lisäävä etenevä tai uusiutuva glioblastooma magneettikuvauksella ennen hoidon aloittamista; potilaan tulee sietää magneettikuvauksia

• Potilaiden tulee olla oikeutettuja kirurgiseen resektioon seuraavien kriteerien mukaisesti:

  • Potilas on pätevä allekirjoittamaan suostumuksensa
  • Odotus, että kirurgi voi resekoida >= 50 % Gd:tä tehostavasta kasvaimesta pienellä riskillä aiheuttaa neurologisia vaurioita
  • Hematologisten, sydän- tai muiden lääketieteellisten vasta-aiheiden puute leikkaukselle
  • Leikkaus on tehtävä maanantaista torstaihin, lukuun ottamatta potilaita, joita hoidetaan Clevelandin klinikalla/yliopistosairaaloissa: näille potilaille voidaan tehdä leikkaus maanantaista perjantaihin
  • Potilaiden kasvaimen koon on oltava halkaisijaltaan ≥ 2,5 cm kahdessa kohtisuorassa tasossa korrelatiivisten tutkimusten mahdollistamiseksi
• Parafiiniin upotetun kudoksen on oltava saatavilla ensimmäisestä kirurgisesta resektiosta diagnoosin yhteydessä (ennen hoitoa)
• Potilailla voi olla rajoittamaton määrä aikaisempia hoito-ohjelmia

• Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman hoidon vakavasta toksisuudesta; seuraavat aikavälit aikaisemmista hoidoista ovat kelvollisia:

  • 3 kuukautta säteilytyksen päättymisestä
  • 6 viikkoa nitrosourea-kemoterapiasta
  • 3 viikkoa ei-nitrosourea-kemoterapiasta
  • 4 viikkoa kaikista tutkittavista (ei FDA:n hyväksymistä) aineista
  • 2 viikkoa ei-sytotoksisen, FDA:n hyväksymän aineen (esim. tarceva, hydroksiklorokiini, bevasitsumabi jne.) annosta
• Potilaat voivat käyttää ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (ei-EIAED); ne eivät saa olla EIAED:ssä; jos potilaalla on aiemmin ollut EIAED, hänen on oltava poissa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä GDC-0449-annosta
• Potilaiden Karnofsky-suorituskyvyn tulee olla >= 60 % (ts. potilaan tulee pystyä huolehtimaan itsestään ajoittain muiden avustuksella)
• Valkosolut (WBC) ≥ 3000/mcL
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
• Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
• Kokonaisbilirubiini ≤ normaalin laitoksen yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 4,0 x normaalin yläraja
• Kreatiniini normaalin laitoksen ylärajan sisällä TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Potilaiden on voitava antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• GDC-0449:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä ja koska Hh-signaalireitin estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (eli esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan. tutkimukseen osallistumisen ja vähintään 12 kuukauden ajan hoidon jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille

• Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyydellä vähintään 25 miljoonaa kansainvälistä yksikköä/mikrolitraa (ml) 10–14 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista, ja heidän on suostuttava testin uusimiseen 24 päivän kuluessa tuntia ennen ensimmäistä GDC-0449-annosta (seerumi tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan 4 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat säännölliset, tai 2 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat epäsäännölliset tutkimuksen aikana 24 tuntia ennen GDC-0449:n antamista; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen GDC-0449:n annostelua tutkijan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö, negatiiviset päivämäärät raskaustesti ja vahvistaa potilaan käsitys GDC-0449:n teratogeenisesta potentiaalista; hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään seuraavasti:

  • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
  • Potilaat, joilla on amenorrea, epäsäännölliset syklit tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
  • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

• Naisten ei katsota olevan hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

  • Potilaalle on tehty kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto
  • Potilaalla on yli 45-vuotiaalla naisella postmenopausaalinen amenorrea vähintään 1 vuoden ajan
• Potilaat eivät välttämättä imetä lasta
• Potilaiden mielentilatutkimuksen minipistemäärän on oltava >= 15

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on vakava samanaikainen infektio tai sairaus, joka vaarantaisi potilaan kyvyn saada tässä protokollassa kuvattua hoitoa kohtuullisella turvallisuudella, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samanlainen kuin GDC-0449 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä omaavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia
• GDC-0449 estää CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-lääkeaineenvaihduntaentsyymejä in vitro pitoisuuksilla, jotka voivat olla kliinisesti merkittäviä; siksi on noudatettava varovaisuutta, kun GDC-0449:ää annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-substraatteja ja joilla on kapeat terapeuttiset ikkunat; lisäksi GDC-0449 on CYP3A4:n substraatti; GDC-0449:n metabolinen konversio in vitro on kuitenkin alhainen; CYP-induktorien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampiini, mäkikuisma ja troglitatsoni) vaikutuksia GDC-0449:n kliinisiin pitoisuuksiin ei tunneta; samoin voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. klaritromysiini, erytromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni ja telitromysiini) vaikutusta GDC-0449:n kliinisiin pitoisuuksiin ei tunneta, ja varovaisuutta on noudatettava, kun GDC-0449:ää annetaan samanaikaisesti CYP34:n estäjien kanssa.
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta, eivät ole tukikelpoisia. potilaiden on voitava niellä kapselit
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on ollut hallitsematon hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia tai hypokalemia, jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, verenpainetauti, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, eivät ole tukikelpoisia.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska GDC-0449 on Hh-reittiä estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin GDC-0449-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan GDC-0449:llä
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia GDC-0449:n kanssa