GDC-0449 dans le traitement des patients atteints de glioblastome multiforme récurrent pouvant être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un glioblastome histologiquement prouvé qui est progressif ou récurrent après radiothérapie +/- chimiothérapie
• Les patients doivent avoir un glioblastome progressif ou récurrent mesurable améliorant le contraste par imagerie IRM avant de commencer le traitement ; le patient doit être capable de tolérer les IRM

• Les patients doivent être éligibles à une résection chirurgicale selon les critères suivants :

  • Patient apte à signer le consentement
  • S'attendre à ce que le chirurgien puisse réséquer >= 50 % de la tumeur rehaussée par le Gd avec un faible risque d'induire des lésions neurologiques
  • Absence de contre-indications hématologiques, cardiaques ou autres à la chirurgie
  • La chirurgie doit avoir lieu du lundi au jeudi, à l'exception des patients traités à la Cleveland Clinic/University Hospitals : ces patients peuvent subir une intervention chirurgicale du lundi au vendredi
  • Les patients doivent avoir une taille de tumeur ≥ 2,5 cm de diamètre dans deux plans perpendiculaires afin de permettre des études corrélatives
• Le tissu inclus en paraffine doit être disponible dès la résection chirurgicale initiale au moment du diagnostic (avant tout traitement)
• Les patients peuvent avoir un nombre illimité de schémas thérapeutiques antérieurs

• Les patients doivent s'être remis d'une toxicité sévère d'un traitement antérieur ; les intervalles suivants des traitements précédents sont requis pour être éligible :

  • 3 mois à compter de la fin de la radiothérapie
  • 6 semaines après une chimiothérapie à la nitrosourée
  • 3 semaines à partir d'une chimiothérapie sans nitrosourée
  • 4 semaines à partir de tout agent expérimental (non approuvé par la FDA)
  • 2 semaines à compter de l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, tarceva, hydroxychloroquine, bevacizumab, etc.)
• Les patients peuvent être sous traitement antiépileptique non inducteur enzymatique (non-EIAED) ; ils peuvent ne pas être sur un EIAED; s'il a déjà reçu un EIAED, le patient doit être absent pendant au moins 14 jours avant la première dose de GDC-0449
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky >= 60 % (c'est-à-dire que le patient doit être capable de prendre soin de lui-même avec l'aide occasionnelle d'autres personnes)
• Globules blancs (WBC) ≥ 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Plaquettes ≥ 100 000/mcL
• Bilirubine totale ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST)/Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 4,0 X limite supérieure de la normale institutionnelle
• Créatinine dans la limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les patients doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit
• Les effets du GDC-0449 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la voie du signal Hh sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 milli 0unité internationale/microlitre (mL) dans les 10 à 14 jours précédant le début du traitement et doivent accepter que le test soit répété dans les 24 heures avant la première dose de GDC-0449 (sérum ou urine); un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans le Période de 24 heures avant l'administration du GDC-0449 ; un test d'urine positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer le GDC-0449, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène du GDC-0449 ; les femmes en âge de procréer sont définies comme suit :

  • Patientes ayant des règles régulières
  • Patientes présentant une aménorrhée, des cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
  • Les femmes qui ont eu une ligature des trompes

• Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer pour les raisons suivantes :

  • La patiente a subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale
  • La patiente est post-ménopausée définie par une aménorrhée depuis au moins 1 an chez une femme > 45 ans
• Les patients peuvent ne pas allaiter un enfant
• Les patients doivent avoir un score au mini-examen de l'état mental >= 15

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'une infection concomitante grave ou d'une maladie médicale, qui compromettraient la capacité du patient à recevoir le traitement décrit dans ce protocole avec une sécurité raisonnable, ne sont pas éligibles
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à GDC-0449 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• GDC-0449 inhibe les enzymes du métabolisme des médicaments CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 in vitro à des concentrations qui peuvent être cliniquement pertinentes ; par conséquent, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de GDC-0449 avec des médicaments qui sont des substrats du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 et qui ont des fenêtres thérapeutiques étroites ; de plus, le GDC-0449 est un substrat du CYP3A4 ; cependant, la conversion métabolique in vitro du GDC-0449 est faible ; les effets des inducteurs du CYP (par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, le millepertuis et la troglitazone) sur les concentrations cliniques de GDC-0449 sont inconnus ; de même, les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la clarithromycine, l'érythromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone et la télithromycine) sur les concentrations cliniques de GDC-0449 sont inconnus, et la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de GDC-0449 avec des inhibiteurs du CYP3A4
• Les patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ne sont pas éligibles ; les patients doivent pouvoir avaler des gélules
• Les patients ayant des antécédents cliniquement importants de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou autre ou une cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie, d'hyponatrémie ou d'hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Les patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, ne sont pas éligibles
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le GDC-0449 est un agent inhibiteur de la voie Hh avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le GDC-0449, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le GDC-0449
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le GDC-0449