GDC-0449 bij de behandeling van patiënten met recidiverend multiform glioblastoom dat operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bewezen glioblastoom hebben dat progressief of recidiverend is na bestralingstherapie +/- chemotherapie
• Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling meetbaar contrastverhogend progressief of recidiverend glioblastoom hebben op basis van MRI-beeldvorming; patiënt moet MRI's kunnen verdragen

• Patiënten moeten in aanmerking komen voor chirurgische resectie volgens de volgende criteria:

  • Patiënt bevoegd om toestemming te ondertekenen
  • Verwachting dat de chirurg >= 50% van de Gd-aankleurende tumor kan wegsnijden met een laag risico op het veroorzaken van neurologisch letsel
  • Gebrek aan hematologische, cardiale of andere medische contra-indicaties voor een operatie
  • Chirurgie moet plaatsvinden van maandag tot en met donderdag, met uitzondering van patiënten die worden behandeld in Cleveland Clinic/University Hospitals: deze patiënten kunnen van maandag tot en met vrijdag worden geopereerd
  • Patiënten moeten een tumorgrootte hebben van ≥ 2,5 cm in diameter in twee loodrechte vlakken om correlatieve studies mogelijk te maken
• In paraffine ingebed weefsel moet beschikbaar zijn vanaf de eerste chirurgische resectie bij de diagnose (vóór elke behandeling)
• Patiënten kunnen een onbeperkt aantal eerdere therapieregimes hebben

• Patiënten moeten hersteld zijn van ernstige toxiciteit van eerdere therapie; de volgende intervallen van eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen:

  • 3 maanden na voltooiing van de bestraling
  • 6 weken na een nitrosourea-chemotherapie
  • 3 weken na een niet-nitrosourea-chemotherapie
  • 4 weken vanaf eventuele onderzoeksagentia (niet door de FDA goedgekeurd).
  • 2 weken na toediening van een niet-cytotoxisch, door de FDA goedgekeurd middel (bijv. Tarceva, hydroxychloroquine, bevacizumab, etc.)
• Patiënten kunnen een niet-enzyminducerend anti-epilepticum gebruiken (niet-EIAED); ze mogen geen EIAED hebben; indien eerder op een EIAED, moet de patiënt minimaal 14 dagen vrij zijn voorafgaand aan de eerste dosis GDC-0449
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus >= 60% hebben (d.w.z. de patiënt moet voor zichzelf kunnen zorgen met af en toe hulp van anderen)
• Witte bloedcellen (WBC) ≥ 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Totaal bilirubine ≤ institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 4,0 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven
• De effecten van GDC-0449 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat Hh-signaalwegremmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) voordat ze aan de studie beginnen, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-zwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 milli 0internationale eenheid/microliter (ml) binnen 10-14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en moeten ermee instemmen de test binnen 24 uur te laten herhalen. uur voorafgaand aan de eerste dosis GDC-0449 (serum of urine); een zwangerschapstest (serum of urine) zal elke 4 weken worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli onregelmatig zijn tijdens het onderzoek binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van GDC-0449; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat GDC-0449 wordt verstrekt, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, data van negatieve zwangerschapstest en bevestig dat de patiënt het teratogene potentieel van GDC-0449 begrijpt; vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten met amenorroe, onregelmatige cycli of die een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding uitsluit
  • Vrouwen die een afbinding van de eileiders hebben gehad

• Vrouwen worden om de volgende redenen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie ondergaan
  • De patiënt is postmenopauzaal en wordt gekenmerkt door amenorroe gedurende ten minste 1 jaar bij een vrouw > 45 jaar oud
• Patiënten mogen geen kind borstvoeding geven
• Patiënten moeten een Mini Mental State Exam-score van >= 15 hebben

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een ernstige gelijktijdige infectie of medische ziekte, die het vermogen van de patiënt om de behandeling beschreven in dit protocol met redelijke veiligheid in gevaar te brengen in gevaar zou brengen, komen niet in aanmerking
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als GDC-0449 of andere middelen die in de studie zijn gebruikt, komen niet in aanmerking
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• GDC-0449 remt de enzymen van het geneesmiddelmetabolisme van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 in vitro bij concentraties die klinisch relevant kunnen zijn; daarom is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig doseren van GDC-0449 met medicijnen die substraten zijn van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 en een smal therapeutisch venster hebben; bovendien is GDC-0449 een substraat van CYP3A4; de in vitro metabolische conversie van GDC-0449 is echter laag; effecten van CYP-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid en troglitazon) op klinische concentraties van GDC-0449 zijn onbekend; evenzo zijn de effecten van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. Claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, nefazodon en telitromycine) op de klinische concentraties van GDC-0449 onbekend, en voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van GDC-0449 met remmers van CYP3A4.
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren, komen niet in aanmerking; patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
• Patiënten met een klinisch belangrijke voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis of cirrose, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, hypertensie, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat GDC-0449 een Hh-pathway-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met GDC-0449, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GDC-0449
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met GDC-0449