GDC-0449 no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recorrente que pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioblastoma histologicamente comprovado que é progressivo ou recorrente após radioterapia +/- quimioterapia
• Os pacientes devem ter glioblastoma progressivo ou recorrente mensurável com contraste por ressonância magnética antes de iniciar o tratamento; paciente deve ser capaz de tolerar ressonâncias magnéticas

• Os pacientes devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica de acordo com os seguintes critérios:

  • Paciente competente para assinar o consentimento
  • Expectativa de que o cirurgião possa ressecar >= 50% do tumor com aumento de Gd com baixo risco de induzir lesão neurológica
  • Ausência de contra-indicações hematológicas, cardíacas ou outras contra-indicações médicas para a cirurgia
  • A cirurgia deve ocorrer de segunda a quinta-feira, com exceção dos pacientes tratados na Cleveland Clinic/University Hospitals: esses pacientes podem ser operados de segunda a sexta-feira
  • Os pacientes devem ter um tamanho de tumor ≥ 2,5 cm de diâmetro em dois planos perpendiculares para permitir estudos correlativos
• O tecido embebido em parafina deve estar disponível desde a ressecção cirúrgica inicial no momento do diagnóstico (antes de qualquer tratamento)
• Os pacientes podem ter um número ilimitado de regimes de terapia anteriores

• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

  • 3 meses a partir da conclusão da radiação
  • 6 semanas de uma quimioterapia nitrosourea
  • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
  • 4 semanas de qualquer agente experimental (não aprovado pela FDA)
  • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, tarceva, hidroxicloroquina, bevacizumabe, etc.)
• Os pacientes podem estar tomando um medicamento antiepiléptico não indutor enzimático (não EIAED); eles podem não estar em um EIAED; se anteriormente em um EIAED, o paciente deve ficar afastado por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de GDC-0449
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas)
• Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST)/Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 4,0 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro do limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito
• Os efeitos de GDC-0449 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da via de sinal Hh são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) antes da entrada no estudo, durante o período de participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com uma sensibilidade de pelo menos 25 mili 0 unidade internacional/microlitro (mL) dentro de 10-14 dias antes do início do tratamento e devem concordar em repetir o teste dentro de 24 horas antes da primeira dose de GDC-0449 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de GDC-0449; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar GDC-0449, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de negativo teste de gravidez e confirme a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico do GDC-0449; mulheres com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram uma ligadura de trompas

• As mulheres são consideradas como não tendo potencial para engravidar pelas seguintes razões:

  • A paciente foi submetida a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral
  • A paciente está na pós-menopausa definida por amenorréia por pelo menos 1 ano em uma mulher > 45 anos de idade
• Os pacientes podem não estar amamentando uma criança
• Os pacientes devem ter uma pontuação no Mini Exame do Estado Mental >= 15

Critério de exclusão:

• Pacientes com infecção concomitante grave ou doença médica, que comprometa a capacidade do paciente de receber o tratamento descrito neste protocolo com segurança razoável, não são elegíveis
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao GDC-0449 ou outros agentes usados ​​no estudo são inelegíveis
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• GDC-0449 inibe as enzimas do metabolismo de drogas CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 in vitro em concentrações que podem ser clinicamente relevantes; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar GDC-0449 concomitantemente com medicamentos que são substratos de CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 e têm janelas terapêuticas estreitas; além disso, GDC-0449 é um substrato de CYP3A4; no entanto, a conversão metabólica in vitro de GDC-0449 é baixa; os efeitos dos indutores do CYP (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, erva de São João e troglitazona) nas concentrações clínicas de GDC-0449 são desconhecidos; da mesma forma, os efeitos de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, eritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona e telitromicina) nas concentrações clínicas de GDC-0449 são desconhecidos e deve-se ter cuidado ao administrar GDC-0449 concomitantemente com inibidores de CYP3A4
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal não são elegíveis; os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
• Pacientes com histórico clinicamente importante de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra ou cirrose, não são elegíveis
• Pacientes com história de hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, hipertensão, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, não são elegíveis
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o GDC-0449 é um agente inibidor da via Hh com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com GDC-0449, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GDC-0449
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com GDC-0449