GDC-0449 vid behandling av patienter med återkommande Glioblastom Multiforme som kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bevisat glioblastom som är progressivt eller återkommande efter strålbehandling +/- kemoterapi
• Patienter måste ha mätbart kontrastförstärkande progressivt eller återkommande glioblastom genom MRT-undersökning innan behandlingen påbörjas; patienten måste kunna tolerera MRI

• Patienter måste vara berättigade till kirurgisk resektion enligt följande kriterier:

  • Patient behörig att underteckna samtycke
  • Förväntning om att kirurgen kan resektera >= 50 % av den Gd-förstärkande tumören med låg risk att inducera neurologisk skada
  • Brist på hematologiska, hjärt- eller andra medicinska kontraindikationer för operation
  • Operation måste ske måndag-torsdag, med undantag för patienter som behandlas på Cleveland Clinic/University Hospitals: dessa patienter kan genomgå operation måndag-fredag
  • Patienter måste ha en tumörstorlek ≥ 2,5 cm i diameter i två vinkelräta plan för att möjliggöra korrelativa studier
• Paraffininbäddad vävnad måste vara tillgänglig från initial kirurgisk resektion vid diagnos (före någon behandling)
• Patienter kan ha ett obegränsat antal tidigare behandlingsregimer

• Patienter måste ha återhämtat sig från allvarlig toxicitet av tidigare behandling; följande intervall från tidigare behandlingar krävs för att vara berättigad:

  • 3 månader efter avslutad strålning
  • 6 veckor från en nitrosourea-kemoterapi
  • 3 veckor från en icke-nitrosourea kemoterapi
  • 4 veckor från eventuella prövningsmedel (ej FDA-godkända).
  • 2 veckor från administrering av ett icke-cytotoxiskt, FDA-godkänt medel (t.ex. tarceva, hydroxiklorokin, bevacizumab, etc.)
• Patienter kan vara på ett icke-enzyminducerande antiepileptiskt läkemedel (icke-EIAED); de kanske inte finns på en EIAED; om tidigare på en EIAED måste patienten vara ledig i minst 14 dagar före den första dosen av GDC-0449
• Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus >= 60 % (dvs patienten måste kunna ta hand om sig själv med hjälp av andra)
• Vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
• Trombocyter ≥ 100 000/mcL
• Totalt bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 4,0 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke
• Effekterna av GDC-0449 på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning och eftersom Hh-signalvägshämmare är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) innan studiestart, under hela tiden deltagande i studien och i minst 12 månader efter behandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 milli 0 internationell enhet/mikroliter (ml) inom 10-14 dagar före behandlingsstart och måste gå med på att få testet upprepat inom 24 timmar före den första dosen av GDC-0449 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperiod före administrering av GDC-0449; ett positivt urintest måste bekräftas med ett serumgraviditetstest; innan GDC-0449 ges ut måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativa graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos GDC-0449; kvinnor i fertil ålder definieras enligt följande:

  • Patienter med regelbunden mens
  • Patienter med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
  • Kvinnor som har haft en tubal ligering

• Kvinnor anses inte vara i fertil ålder av följande skäl:

  • Patienten har genomgått hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi
  • Patienten är postmenopausal definierad av amenorré i minst 1 år hos en kvinna > 45 år
• Patienter kanske inte ammar ett barn
• Patienter måste ha ett Mini Mental State Exam-poäng på >= 15

Exklusions kriterier:

• Patienter med allvarlig samtidig infektion eller medicinsk sjukdom, som skulle äventyra patientens förmåga att få den behandling som beskrivs i detta protokoll med rimlig säkerhet, är inte berättigade
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som GDC-0449 eller andra medel som används i studien är inte berättigade
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• GDC-0449 hämmar CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 läkemedelsmetabolismenzymer in vitro vid koncentrationer som kan vara kliniskt relevanta; därför bör försiktighet iakttas när GDC-0449 ges samtidigt med läkemedel som är substrat för CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och som har smala terapeutiska fönster; dessutom är GDC-0449 ett substrat för CYP3A4; emellertid är den metaboliska omvandlingen in vitro av GDC-0449 låg; effekter av CYP-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin, johannesört och troglitazon) på kliniska koncentrationer av GDC-0449 är okända; på samma sätt är effekterna av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. klaritromycin, erytromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon och telitromycin) på GDC-0449 kliniska koncentrationer okända, och försiktighet bör iakttas vid dosering av GDC-0449 samtidigt med A4449.
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption är ej berättigade; patienter måste kunna svälja kapslar
• Patienter med en kliniskt viktig historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit eller cirros är inte berättigade
• Patienter med en historia av okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott, exkluderas från denna studie
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, hypertoni, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, är inte berättigade
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom GDC-0449 är ett Hh-väghämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med GDC-0449, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med GDC-0449
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med GDC-0449