GDC-0449 nel trattamento di pazienti con glioblastoma multiforme ricorrente che può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un glioblastoma istologicamente provato che sia progressivo o ricorrente dopo radioterapia +/- chemioterapia
• I pazienti devono avere un glioblastoma progressivo o ricorrente con aumento del contrasto misurabile mediante risonanza magnetica prima di iniziare il trattamento; il paziente deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica

• I pazienti devono essere idonei alla resezione chirurgica secondo i seguenti criteri:

  • Paziente competente a firmare il consenso
  • Aspettativa che il chirurgo possa resecare >= 50% del tumore che potenzia il Gd con un basso rischio di indurre danno neurologico
  • Mancanza di controindicazioni ematologiche, cardiache o mediche all'intervento chirurgico
  • L'intervento deve avvenire dal lunedì al giovedì, ad eccezione dei pazienti in cura presso la Cleveland Clinic/University Hospital: questi pazienti possono essere sottoposti a intervento dal lunedì al venerdì
  • I pazienti devono avere una dimensione del tumore ≥ 2,5 cm di diametro su due piani perpendicolari per consentire studi correlati
• Il tessuto incluso in paraffina deve essere disponibile dalla resezione chirurgica iniziale alla diagnosi (prima di qualsiasi trattamento)
• I pazienti possono avere un numero illimitato di regimi terapeutici precedenti

• I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 3 mesi dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla FDA).
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. tarceva, idrossiclorochina, bevacizumab, ecc.)
• I pazienti possono assumere un farmaco antiepilettico non induttore enzimatico (non EIAED); potrebbero non essere su una EIAED; se precedentemente su un EIAED, il paziente deve essere assente per almeno 14 giorni prima della prima dose di GDC-0449
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Globuli bianchi (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
• Piastrine ≥ 100.000/mcL
• Bilirubina totale ≤ limite superiore istituzionale della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 4,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro il limite superiore istituzionale della normale OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• Gli effetti di GDC-0449 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata sono sconosciuti; per questo motivo e poiché gli inibitori della via del segnale Hh sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo di contraccezione) prima dell'ingresso nello studio, per la durata di partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 milli0 unità internazionali/microlitro (mL) entro 10-14 giorni prima dell'inizio del trattamento e devono accettare di ripetere il test entro 24 ore prima della prima dose di GDC-0449 (siero o urina); verrà somministrato un test di gravidanza (siero o urina) ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio all'interno del Periodo di 24 ore prima della somministrazione di GDC-0449; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare GDC-0449, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date di esito negativo test di gravidanza e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di GDC-0449; le donne in età fertile sono definite come segue:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto una legatura delle tube

• Le donne sono considerate non potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è in post-menopausa definita da amenorrea da almeno 1 anno in una donna > 45 anni
• I pazienti potrebbero non allattare al seno un bambino
• I pazienti devono avere un punteggio del Mini Mental State Exam >= 15

Criteri di esclusione:

• I pazienti con grave infezione concomitante o malattia medica, che metterebbero a repentaglio la capacità del paziente di ricevere il trattamento delineato in questo protocollo con ragionevole sicurezza, non sono ammissibili
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a GDC-0449 o altri agenti utilizzati nello studio non sono ammissibili
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• GDC-0449 inibisce gli enzimi del metabolismo dei farmaci CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 in vitro a concentrazioni che possono essere clinicamente rilevanti; pertanto, si deve prestare attenzione quando si somministra GDC-0449 in concomitanza con farmaci che sono substrati di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 e hanno finestre terapeutiche ristrette; inoltre, GDC-0449 è un substrato di CYP3A4; tuttavia, la conversione metabolica in vitro di GDC-0449 è bassa; gli effetti degli induttori del CYP (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni e troglitazone) sulle concentrazioni cliniche di GDC-0449 non sono noti; allo stesso modo, gli effetti di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone e telitromicina) sulle concentrazioni cliniche di GDC-0449 non sono noti e si deve prestare attenzione quando si somministra GDC-0449 in concomitanza con inibitori di CYP3A4
• I pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale non sono idonei; i pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule
• I pazienti con anamnesi clinicamente importante di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altra natura o cirrosi, non sono idonei
• I pazienti con una storia di ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatremia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, ipertensione, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché GDC-0449 è un agente che inibisce la via Hh con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con GDC-0449, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GDC-0449
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con GDC-0449