GDC-0449 til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastoma multiforme, der kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret glioblastom, som er progressivt eller tilbagevendende efter strålebehandling +/- kemoterapi
• Patienter skal have målbart kontrastforstærkende progressivt eller tilbagevendende glioblastom ved MR-billeddannelse før påbegyndelse af behandling; patienten skal kunne tåle MR

• Patienter skal være berettiget til kirurgisk resektion i henhold til følgende kriterier:

  • Patient kompetent til at underskrive samtykke
  • Forventning om, at kirurgen kan resektere >= 50 % af den Gd-forstærkende tumor med lav risiko for at inducere neurologisk skade
  • Mangel på hæmatologiske, hjerte- eller andre medicinske kontraindikationer til operation
  • Kirurgi skal finde sted mandag-torsdag, med undtagelse af patienter, der behandles på Cleveland Clinic/University Hospitaler: disse patienter kan blive opereret mandag-fredag
  • Patienter skal have en tumorstørrelse ≥ 2,5 cm i diameter i to vinkelrette planer for at muliggøre korrelative undersøgelser
• Paraffinindlejret væv skal være tilgængeligt fra indledende kirurgisk resektion ved diagnose (før enhver behandling)
• Patienter kan have et ubegrænset antal tidligere behandlingsregimer

• Patienter skal være kommet sig over alvorlig toksicitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

  • 3 måneder fra afslutningen af ​​strålingen
  • 6 uger fra en nitrosourea kemoterapi
  • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra eventuelle forsøgsmidler (ikke FDA-godkendte).
  • 2 uger efter administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. tarceva, hydroxychloroquin, bevacizumab osv.)
• Patienter kan være på et ikke-enzym-inducerende anti-epileptisk lægemiddel (ikke-EIAED); de er muligvis ikke på en EIAED; hvis tidligere på en EIAED, skal patienten have fri i mindst 14 dage før den første dosis af GDC-0449
• Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus >= 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre)
• Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 4,0 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke
• Virkningerne af GDC-0449 på det menneskelige foster under udvikling ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi Hh-signalvejshæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) inden studiestart, i løbet af varigheden af undersøgelsesdeltagelse og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 milli 0 international enhed/mikroliter (ml) inden for 10-14 dage før behandlingsstart og skal acceptere at få testen gentaget inden for 24 dage timer før den første dosis af GDC-0449 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive givet hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig, eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timers periode før administration af GDC-0449; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; inden udlevering af GDC-0449 skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negative graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af GDC-0449; kvinder i den fødedygtige alder er defineret som følger:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft en tubal ligering

• Kvinder anses ikke for at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har fået foretaget hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er postmenopausal defineret af amenoré i mindst 1 år hos en kvinde > 45 år gammel
• Patienter ammer muligvis ikke et barn
• Patienter skal have en Mini Mental State Exam-score på >= 15

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med alvorlig samtidig infektion eller medicinsk sygdom, som ville bringe patientens evne til at modtage den behandling, der er skitseret i denne protokol med rimelig sikkerhed, i fare, er ikke berettigede
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som GDC-0449 eller andre midler anvendt i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• GDC-0449 hæmmer CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 stofskifteenzymer in vitro ved koncentrationer, der kan være klinisk relevante; derfor bør der udvises forsigtighed ved samtidig dosering af GDC-0449 med medicin, der er substrater for CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 og har snævre terapeutiske vinduer; desuden er GDC-0449 et substrat af CYP3A4; den metaboliske in vitro-omdannelse af GDC-0449 er imidlertid lav; virkninger af CYP-inducere (f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, perikon og troglitazon) på kliniske koncentrationer af GDC-0449 er ukendte; ligeledes er virkningen af ​​stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon og telithromycin) på kliniske koncentrationer af GDC-0449 ukendt, og der bør udvises forsigtighed ved samtidig dosering af GDC-0449P og A-0449.
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med intestinal absorption, er ikke kvalificerede; patienter skal kunne sluge kapsler
• Patienter med en klinisk vigtig anamnese med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis eller cirrhose, er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesæmi, hyponatriæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, hypertension, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, er ikke berettigede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi GDC-0449 er et Hh pathway-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med GDC-0449, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med GDC-0449
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med GDC-0449