GDC-0449 w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem wielopostaciowym, który można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego, który postępuje lub nawraca po radioterapii +/- chemioterapii
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów musi występować mierzalny postępujący lub nawracający glejak wielopostaciowy, który ulega wzmocnieniu kontrastowemu, za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego; pacjent musi być w stanie tolerować MRI

• Pacjenci muszą kwalifikować się do resekcji chirurgicznej zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Pacjent kompetentny do podpisania zgody
  • Oczekiwanie, że chirurg będzie w stanie wyciąć >= 50% guza wzmocnionego gadolinem przy niskim ryzyku wywołania urazu neurologicznego
  • Brak przeciwwskazań hematologicznych, kardiologicznych lub innych medycznych do zabiegu
  • Operacja musi odbywać się od poniedziałku do czwartku, z wyjątkiem pacjentów leczonych w Cleveland Clinic/University Hospitals: ci pacjenci mogą być poddani operacji od poniedziałku do piątku
  • Pacjenci muszą mieć guz o średnicy ≥ 2,5 cm w dwóch prostopadłych płaszczyznach, aby umożliwić badania korelacyjne
• Tkanka zatopiona w parafinie musi być dostępna od początkowej resekcji chirurgicznej w momencie rozpoznania (przed jakimkolwiek leczeniem)
• Pacjenci mogą mieć nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów terapii

• Pacjenci musieli wyleczyć się z ciężkiej toksyczności wcześniejszej terapii; wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

  • 3 miesiące od zakończenia naświetlania
  • 6 tygodni od chemioterapii nitrozomocznikiem
  • 3 tygodnie od chemioterapii bez nitrozomocznika
  • 4 tygodnie od jakichkolwiek agentów eksperymentalnych (niezatwierdzonych przez FDA).
  • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego środka zatwierdzonego przez FDA (np. Tarceva, hydroksychlorochina, bewacizumab itp.)
• Pacjenci mogą przyjmować lek przeciwpadaczkowy nieindukujący enzymów (nie-EIAED); mogą nie znajdować się w EIAED; jeśli wcześniej był na EIAED, pacjent musi być wyłączony przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką GDC-0449
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności według Karnofsky'ego >= 60% (tj. pacjent musi być w stanie zadbać o siebie z okazjonalną pomocą innych osób)
• Białe krwinki (WBC) ≥ 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
• Płytki krwi ≥ 100 000/ml
• Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 4,0 X górna granica normy
• Kreatynina w górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Wpływ GDC-0449 na rozwijający się ludzki płód w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Hh mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) przed włączeniem do badania przez okres udział w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (czułość co najmniej 25 mili 0 jednostek międzynarodowych/mikrolitr (ml) w ciągu 10-14 dni przed rozpoczęciem leczenia i muszą wyrazić zgodę na powtórzenie testu w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką GDC-0449 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w ramach 24-godzinny okres przed podaniem GDC-0449; pozytywny wynik badania moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem GDC-0449 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnych wykonać test ciążowy i potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego GDC-0449; kobiety w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

  • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
  • Pacjentki z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
  • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

• Uważa się, że kobiety nie mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

  • Pacjentka przeszła histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników
  • Pacjentka jest po menopauzie zdefiniowana jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok u kobiety > 45 lat
• Pacjenci mogą nie karmić piersią dziecka
• Pacjenci muszą mieć wynik Mini Mental State Exam >= 15

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z poważnymi współistniejącymi infekcjami lub chorobami medycznymi, które mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do otrzymania leczenia opisanego w niniejszym protokole z rozsądnym bezpieczeństwem, nie kwalifikują się
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do GDC-0449 lub innych środków stosowanych w badaniu nie kwalifikują się
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• GDC-0449 hamuje enzymy metabolizmu leków CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 in vitro w stężeniach, które mogą mieć znaczenie kliniczne; dlatego należy zachować ostrożność podczas dawkowania GDC-0449 jednocześnie z lekami, które są substratami CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i mają wąskie okno terapeutyczne; ponadto GDC-0449 jest substratem CYP3A4; jednakże konwersja metaboliczna GDC-0449 in vitro jest niska; wpływ induktorów CYP (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny, ziela dziurawca i troglitazonu) na stężenia kliniczne GDC-0449 jest nieznany; podobnie wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klarytromycyny, erytromycyny, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu i telitromycyny) na stężenia kliniczne GDC-0449 jest nieznany i należy zachować ostrożność podczas dawkowania GDC-0449 jednocześnie z inhibitorami CYP3A4
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innym schorzeniem, które mogłoby zakłócać wchłanianie jelitowe, nie kwalifikują się; pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki
• Pacjenci z klinicznie istotną historią chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby lub marskości, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią lub hipokaliemią w wywiadzie, zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi nadciśnieniem tętniczym, trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, arytmią serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania, nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ GDC-0449 jest środkiem hamującym szlak Hh o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki GDC-0449, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona GDC-0449
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z GDC-0449