GDC-0449 při léčbě pacientů s recidivujícím multiformním glioblastomem, který lze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázaný glioblastom, který je progresivní nebo recidivující po radioterapii +/- chemoterapii
• Pacienti musí mít měřitelný kontrast zvyšující progresivní nebo recidivující glioblastom pomocí zobrazení MRI před zahájením léčby; pacient musí být schopen tolerovat MRI

• Pacienti musí být způsobilí k chirurgické resekci podle následujících kritérií:

  • Pacient způsobilý podepsat souhlas
  • Očekávání, že chirurg může resekovat >= 50 % Gd-enhancujícího tumoru s nízkým rizikem indukce neurologického poškození
  • Nedostatek hematologických, srdečních nebo jiných lékařských kontraindikací k operaci
  • Operace se musí konat od pondělí do čtvrtka, s výjimkou pacientů léčených na klinice/univerzitních nemocnicích v Clevelandu: tito pacienti mohou podstoupit operaci od pondělí do pátku
  • Pacienti musí mít velikost nádoru ≥ 2,5 cm v průměru ve dvou na sebe kolmých rovinách, aby bylo možné provést korelační studie
• Tkáň zalitá v parafínu musí být k dispozici od počáteční chirurgické resekce při diagnóze (před jakoukoli léčbou)
• Pacienti mohou mít neomezený počet předchozích terapeutických režimů

• Pacienti se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí terapie; Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

  • 3 měsíce od ukončení ozařování
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od jakýchkoliv zkoumaných (neschválených FDA) agentů
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. tarceva, hydroxychlorochin, bevacizumab atd.)
• Pacienti mohou užívat antiepileptikum neindukující enzymy (ne EIAED); nemusí být na EIAED; pokud byl pacient dříve na EIAED, musí být mimo po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou GDC-0449
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních)
• Bílé krvinky (WBC) ≥ 3 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 4,0 násobek ústavní horní hranice normálu
• Kreatinin v rámci ústavní horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas
• Účinky GDC-0449 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory Hh signální dráhy jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) po dobu trvání studie účast ve studii a po dobu nejméně 12 měsíců po léčbě; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mili 0 mezinárodních jednotek/mikrolitr (ml) během 10-14 dnů před zahájením léčby a musí souhlasit s opakováním testu do 24 hodiny před první dávkou GDC-0449 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v rámci studie 24 hodin před podáním GDC-0449; pozitivní test moči musí být potvrzen sérovým těhotenským testem; před vydáním GDC-0449 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat pacientce použití dvou antikoncepčních metod, data negativní těhotenský test a potvrdí, že pacientka rozumí teratogennímu potenciálu GDC-0449; ženy ve fertilním věku jsou definovány takto:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívajícími antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
  • Pacientka je postmenopauzální charakterizovaná amenoreou po dobu nejméně 1 roku u ženy nad 45 let
• Pacientky nemusí kojit dítě
• Pacienti musí mít skóre Mini Mental State Exam >= 15

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se závažnou souběžnou infekcí nebo zdravotním onemocněním, které by ohrozilo schopnost pacienta přijímat léčbu popsanou v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností, nejsou způsobilí.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako GDC-0449 nebo jiným činidlům použitým ve studii nejsou způsobilí
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• GDC-0449 inhibuje enzymy metabolismu léků CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 in vitro v koncentracích, které mohou být klinicky relevantní; proto je třeba opatrnosti při podávání GDC-0449 současně s léky, které jsou substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a mají úzké terapeutické okno; navíc GDC-0449 je substrátem CYP3A4; avšak in vitro metabolická konverze GDC-0449 je nízká; účinky induktorů CYP (např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu, třezalky tečkované a troglitazonu) na klinické koncentrace GDC-0449 nejsou známy; podobně nejsou známy účinky silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycinu, erythromycinu, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu a telithromycinu) na klinické koncentrace GDC-0449 a při podávání GDC-0449 současně s inhibitory CYP3A4 je třeba postupovat opatrně
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci, nejsou způsobilí; pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Pacienti s klinicky významnou anamnézou onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou nekontrolované hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie nebo hypokalemie definované jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, hypertenze, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože GDC-0449 je látka inhibující Hh dráhu s potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky GDC-0449, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GDC-0449
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s GDC-0449