GDC-0449 ved behandling av pasienter med tilbakevendende glioblastoma multiforme som kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk påvist glioblastom som er progressivt eller tilbakevendende etter strålebehandling +/- kjemoterapi
• Pasienter må ha målbart kontrastforsterkende progressivt eller tilbakevendende glioblastom ved MR-avbildning før behandlingsstart; Pasienten må tåle MR

• Pasienter må være kvalifisert for kirurgisk reseksjon i henhold til følgende kriterier:

  • Pasient kompetent til å signere samtykke
  • Forventning om at kirurgen kan resektere >= 50 % av den Gd-forsterkende svulsten med lav risiko for å indusere nevrologisk skade
  • Mangel på hematologiske, hjerte- eller andre medisinske kontraindikasjoner for kirurgi
  • Kirurgi må finne sted mandag-torsdag, med unntak av pasienter som behandles ved Cleveland Clinic/University Hospitals: disse pasientene kan gjennomgå kirurgi mandag-fredag
  • Pasienter må ha en tumorstørrelse ≥ 2,5 cm i diameter i to vinkelrette plan for å muliggjøre korrelative studier
• Parafininnstøpt vev må være tilgjengelig fra første kirurgisk reseksjon ved diagnose (før enhver behandling)
• Pasienter kan ha et ubegrenset antall tidligere behandlingsregimer

• Pasienter må ha kommet seg etter alvorlig toksisitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert:

  • 3 måneder fra fullført stråling
  • 6 uker fra en nitrosourea kjemoterapi
  • 3 uker fra en ikke-nitrosourea kjemoterapi
  • 4 uker fra eventuelle undersøkelsesmidler (ikke FDA-godkjente).
  • 2 uker fra administrering av et ikke-cytotoksisk, FDA-godkjent middel (f.eks. tarceva, hydroksyklorokin, bevacizumab, etc.)
• Pasienter kan være på et ikke-enzym-induserende antiepileptika (ikke-EIAED); de er kanskje ikke på en EIAED; hvis tidligere på en EIAED, må pasienten være fri i minst 14 dager før den første dosen av GDC-0449
• Pasienter må ha en Karnofsky prestasjonsstatus >= 60 % (dvs. pasienten må kunne ta vare på seg selv med sporadisk hjelp fra andre)
• Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
• Blodplater ≥ 100 000/mcL
• Total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 4,0 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Pasienter skal kunne gi skriftlig informert samtykke
• Effekten av GDC-0449 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi Hh-signalveihemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) før studiestart, i løpet av varigheten av studiedeltakelse, og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 milli 0 internasjonal enhet/mikroliter (ml) innen 10-14 dager før behandlingsstart og må godta å få testen gjentatt innen 24 timer før den første dosen av GDC-0449 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller annenhver uke hvis syklusen er uregelmessig mens de studeres innenfor 24-timers periode før administrering av GDC-0449; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av GDC-0449 må utrederen bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, dato for negative graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til GDC-0449; kvinner i fertil alder er definert som følger:

  • Pasienter med regelmessig menstruasjon
  • Pasienter med amenoré, uregelmessige sykluser eller som bruker en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
  • Kvinner som har hatt en tubal ligering

• Kvinner anses ikke å være i fertil alder av følgende grunner:

  • Pasienten har gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi
  • Pasienten er postmenopausal definert av amenoré i minst 1 år hos en kvinne > 45 år gammel
• Det kan hende at pasienter ikke ammer et barn
• Pasienter må ha en score for Mini Mental State Exam på >= 15

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med alvorlig samtidig infeksjon eller medisinsk sykdom, som ville sette pasientens evne til å motta behandlingen skissert i denne protokollen med rimelig sikkerhet i fare, er ikke kvalifiserte
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som GDC-0449 eller andre midler brukt i studien er ikke kvalifiserte
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• GDC-0449 hemmer CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 legemiddelmetabolismeenzymer in vitro i konsentrasjoner som kan være klinisk relevante; derfor bør det utvises forsiktighet ved dosering av GDC-0449 samtidig med medisiner som er substrater for CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 og har smale terapeutiske vinduer; i tillegg er GDC-0449 et substrat for CYP3A4; in vitro metabolsk omdannelse av GDC-0449 er imidlertid lav; effekter av CYP-induktorer (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin, johannesurt og troglitazon) på kliniske konsentrasjoner av GDC-0449 er ukjent; likeledes er effekten av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. klaritromycin, erytromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon og telitromycin) på kliniske konsentrasjoner av GDC-0449 ukjent, og det bør utvises forsiktighet ved dosering av GDC-0449 samtidig med A-0449.
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon er ikke kvalifisert; pasienter må kunne svelge kapsler
• Pasienter med en klinisk viktig historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt eller cirrhose, er ikke kvalifiserte
• Pasienter med en historie med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, hypertensjon, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene, er ikke kvalifiserte
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi GDC-0449 er et Hh-veihemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med GDC-0449, bør amming avbrytes hvis mor behandles med GDC-0449
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med GDC-0449