GDC-0449 en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recurrente que se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener glioblastoma histológicamente probado que sea progresivo o recurrente después de radioterapia +/- quimioterapia
• Los pacientes deben tener glioblastoma progresivo o recurrente medible con contraste mediante imágenes de resonancia magnética antes de comenzar el tratamiento; el paciente debe ser capaz de tolerar las resonancias magnéticas

• Los pacientes deben ser elegibles para la resección quirúrgica de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Paciente competente para firmar el consentimiento
  • Expectativa de que el cirujano pueda resecar >= 50% del tumor realzado con Gd con bajo riesgo de inducir daño neurológico
  • Ausencia de contraindicaciones hematológicas, cardíacas u otras contraindicaciones médicas para la cirugía
  • La cirugía debe realizarse de lunes a jueves, con la excepción de los pacientes tratados en Cleveland Clinic/University Hospitals: estos pacientes pueden someterse a cirugía de lunes a viernes.
  • Los pacientes deben tener un tamaño tumoral ≥ 2,5 cm de diámetro en dos planos perpendiculares para permitir estudios correlativos
• El tejido incrustado en parafina debe estar disponible desde la resección quirúrgica inicial en el momento del diagnóstico (antes de cualquier tratamiento)
• Los pacientes pueden tener un número ilimitado de regímenes de terapia anteriores

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 3 meses desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la FDA)
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., tarceva, hidroxicloroquina, bevacizumab, etc.)
• Los pacientes pueden estar tomando un fármaco antiepiléptico no inductor de enzimas (no EIAED); pueden no estar en un EIAED; si anteriormente estaba en un EIAED, el paciente debe estar fuera durante al menos 14 días antes de la primera dosis de GDC-0449
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 4,0 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro del límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
• Se desconocen los efectos de GDC-0449 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la vía de la señal Hh son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación en el estudio, y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mili 0 unidad internacional/microlitro (mL) dentro de los 10-14 días previos al inicio del tratamiento y deben aceptar repetir la prueba dentro de los 24 horas antes de la primera dosis de GDC-0449 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas antes de la administración de GDC-0449; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar GDC-0449, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de resultados negativos prueba de embarazo, y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de GDC-0449; las mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido una ligadura de trompas

• Se considera que las mujeres no están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente ha sido sometida a histerectomía y/o ovariectomía bilateral.
  • La paciente es posmenopáusica definida por amenorrea durante al menos 1 año en una mujer > 45 años
• Es posible que los pacientes no estén amamantando a un niño
• Los pacientes deben tener una puntuación del Mini Examen del Estado Mental de >= 15

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con una infección o enfermedad médica concurrente grave, que pondría en peligro la capacidad del paciente para recibir el tratamiento descrito en este protocolo con una seguridad razonable, no son elegibles
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a GDC-0449 u otros agentes utilizados en el estudio no son elegibles.
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• GDC-0449 inhibe las enzimas del metabolismo de fármacos CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 in vitro en concentraciones que pueden ser clínicamente relevantes; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar GDC-0449 junto con medicamentos que son sustratos de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 y tienen ventanas terapéuticas estrechas; además, GDC-0449 es un sustrato de CYP3A4; sin embargo, la conversión metabólica in vitro de GDC-0449 es baja; se desconocen los efectos de los inductores de CYP (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan y troglitazona) en las concentraciones clínicas de GDC-0449; Del mismo modo, se desconocen los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona y telitromicina) en las concentraciones clínicas de GDC-0449 y se debe tener precaución al administrar GDC-0449 junto con inhibidores de CYP3A4.
• Los pacientes con síndrome de malabsorción u otra afección que interfiera con la absorción intestinal no son elegibles; los pacientes deben poder tragar las cápsulas
• Los pacientes con antecedentes clínicamente importantes de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral o de otro tipo o la cirrosis, no son elegibles
• Se excluyen de este estudio los pacientes con antecedentes de hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, hipertensión, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque GDC-0449 es un agente inhibidor de la vía Hh con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con GDC-0449, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con GDC-0449.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con GDC-0449