Vandetanib (ZD6474) 联合卡铂对比单独使用卡铂后单独使用 vandetanib 治疗成人复发性高级别神经胶质瘤的随机 II 期试验

• 纳入标准：

经组织学证实为恶性原发性神经胶质瘤且在放疗后出现疾病进展的患者将符合该方案的条件。 这些包括多形性胶质母细胞瘤 (GBM)、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤 (AA)、间变性少突胶质细胞瘤 (AO)、间变性混合少突星形细胞瘤 (AMO) 和恶性神经胶质瘤/星形细胞瘤 NOS。

患者必须在注册前 14 天内进行磁共振成像 (MRI)/计算机断层扫描 (CT) 扫描，并使用固定剂量的类固醇至少 5 天。 如果类固醇剂量在成像日期和注册日期之间增加，则需要新的基线 MRI/CT。 在整个协议治疗期间必须使用相同类型的扫描，即 MRI 或 CT 以测量肿瘤。

只要符合以下所有条件，最近接受过复发或进展性肿瘤切除术的患者就有资格：

如果患者从手术的影响中恢复过来，他们将在手术后 4 周符合资格。

切除复发性肿瘤后的残留疾病不强制要求符合研究资格。 为了最好地评估术后残留病灶的程度，应进行 CT/MRI 检查：

• 术后不迟于 96 小时或
• 术后至少 4 周，以及
• 注册后 14 天内，以及
• 使用已稳定至少 5 天的类固醇剂量。

如果 96 小时扫描距离注册时间超过 14 天，则需要重新扫描。 如果类固醇剂量在成像和注册日期之间增加，则需要在稳定类固醇剂量至少 5 天的情况下进行新的基线 MRI/CT。

患者必须在之前的放射治疗中失败。

所有患者或他们之前指定的持久授权书 (DPA)（如果治疗医师认为患者存在认知障碍或存在问题，以至于患者给予知情同意的能力值得怀疑）必须签署一份知情同意表明他们知道这项研究的调查性质。

患者必须大于或等于 18 岁，并且预期寿命必须大于 8 周。

患者的 Karnofsky 体能状态必须大于或等于 60。

患者必须距离放射治疗至少六周。 此外，患者必须距离亚硝基脲至少 6 周，距离替莫唑胺至少 4 周，距离丙卡巴肼至少 3 周，距离最后一次长春新碱给药至少 2 周。 患者必须至少接受上面未列出的其他细胞毒性治疗 4 周，接受非细胞毒性药物（例如干扰素、他莫昔芬）（包括研究药物）至少 2 周。

患者必须具有足够的骨髓功能（白细胞 (WBC) 大于或等于 3,000/microL，绝对中性粒细胞计数 (ANC) 大于或等于 1,500/mm(3)，血小板计数大于或等于 100,000 /mm(3)，且血红蛋白大于或等于 10 gm/dl)，足够的肝功能（天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 2.5 小于或等于正常值上限 (ULN)和胆红素小于或等于 ULN 的 1.5 倍）和足够的肾功能（肌酐小于或等于 1.5 mg/dL 和/或肌酐清除率大于或等于 60 cc/min），然后再开始治疗。 患者还必须具有大于或等于 3.5 mg/dL 的血清钾、大于或等于 0.75 mmol/L 的镁以及正常水平内的钙水平；允许补充。 在血清钙低于正常范围的情况下，有 2 个选项可用：1) 获得针对白蛋白调整的钙并代替测量的血清值。 排除是基于调整后的白蛋白值低于正常限度。 2) 确定离子钙水平。 如果尽管有补充，这些离子钙水平仍超出正常范围，则将排除在外。 这些测试必须在注册前 14 天内进行。 可通过输血达到血红蛋白的合格水平。

患者必须未接受类固醇，或在注册前至少五天服用稳定剂量的类固醇。

这项研究旨在包括女性和少数民族，但并非旨在衡量干预效果的差异。 将招募男性和女性，不分性别。 本研究不会因种族而被排除在外。 将积极招募少数民族参与。

患者不得处于妊娠期或哺乳期，并且所有患者（男性和女性）都必须愿意在用凡德他尼和/或卡铂治疗期间和治疗后 2 个月内实施节育。 育龄妇女 (WCBP) 的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 此外，WCBP 患者必须同意使用适当的避孕方法（口服、注射或植入式激素避孕药；输卵管结扎术；宫内节育器；含杀精子剂的屏障避孕药；或输精管结扎术的伴侣）。

在进入试验后 2 周内进行 12 导联心电图 (ECG)，校正后的 QT 间期 (QTc) 小于 480 毫秒。 如果患者使用 Bazett 的 QTcB 间期根据心率校正 QT 间期，筛查 ECG 时 > 480 ms，则筛查 ECG 可能会重复两次 [至少间隔 24 小时]，总共 3 次 ECG。 3 个筛查 ECG 的平均 QTcB 必须小于或等于 480 毫秒，患者才有资格参加研究）。

排除标准：

治疗医师认为患有严重活动性肝病、肾病或精神疾病的患者不符合资格。

先前用凡德他尼治疗。

先前使用铂类药物治疗。

已知对甘露醇有过敏反应的患者。

有临床意义的心血管事件（例如 入组前3个月内心肌梗死、上腔静脉综合征（SVC）、纽约心脏协会（NYHA）心脏病分级≥2级；或存在研究者认为会增加室性心律失常风险的心脏病。

有症状或需要治疗（不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级）或无症状持续性室性心动过速的心律失常（多灶性室性早搏 PVC）、二联律、三联律、室性心动过速或不受控制的房颤病史。 不排除药物控制的房颤。

QTc 延长与其他需要停用该药物的药物。

先天性长 QT 综合征，或 40 岁以下不明原因猝死的一级亲属。

存在左束支传导阻滞 (LBBB)。

具有 Bazett 校正的 QTc 无法测量，或者在筛查心电图上大于或等于 480 毫秒。 （注意：如果受试者在筛查心电图上的 QTc 间期大于或等于 480 毫秒，则筛查心电图可能会重复两次（至少间隔 24 小时）。 三个筛查 ECG 的平均 QTc 必须小于 480 毫秒才能使受试者符合研究条件。 如果 QTc 大于或等于 460 毫秒，则正在接受具有 QTc 延长风险的药物的患者被排除在外。

任何可能导致 QTc 延长或诱发尖端扭转型室性心动过速的并发药物。 允许使用附录 E 表 2 中研究者认为不能停用的药物；但是，必须通过额外的心电图和电解质实验室评估进行密切监测，以确保患者安全。

作为强效诱导剂的伴随药物（利福平、利福布丁、圣约翰草和细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 功能的酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)。 允许使用 EIAED。

药物治疗无法控制的高血压（收缩压大于 160 毫米汞柱或舒张压大于 100 毫米汞柱）

当前活动性腹泻可能影响患者吸收凡德他尼或耐受腹泻的能力。

目前怀孕或哺乳的妇女。

已知患有恶性肿瘤（恶性神经胶质瘤除外）的患者在过去 12 个月内需要治疗和/或预计在未来 12 个月内需要治疗（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌除外）或导管原位癌）。

侵入性程序定义如下：

• 第 1 天治疗前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤
• 预计在研究过程中需要进行重大外科手术
• 第 1 天 (D1) 治疗前 7 天内的核心活检

患者不应服用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉苏凝胶）。 如果医学上有必要，应谨慎使用非甾体类抗炎药。

限制

• 献血者患者在试验期间和最后一次试验治疗后 3 个月内不应献血。
• 由于 vandetanib 的实验性质，所有有生育能力的患者必须绝经一年后，手术绝育，或使用可接受的避孕方法（口服避孕药，与杀精剂结合的屏障方法，

经批准的避孕植入物、长期注射避孕药、宫内节育器或输卵管结扎术）在研究药物的最后一剂期间和之后继续。 在研究药物的最后一剂之后，避孕药的使用将持续至少两个月，五个半衰期。