Randomizowane badanie fazy II wandetanibu (ZD6474) w skojarzeniu z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną, a następnie samym wandetanibem u dorosłych z nawracającymi glejakami o wysokim stopniu złośliwości

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Pacjenci z potwierdzonym histologicznie złośliwym pierwotnym glejakiem, u których po radioterapii wystąpi progresja choroby, będą kwalifikować się do tego protokołu. Należą do nich glejak wielopostaciowy (GBM), glejak, gwiaździak anaplastyczny (AA), skąpodrzewiak anaplastyczny (AO), skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny mieszany (AMO) i glejak złośliwy/gwiaździak BNO.

Pacjenci muszą mieć wykonane badanie rezonansu magnetycznego (MRI)/tomografii komputerowej (CT) w ciągu 14 dni przed rejestracją i na ustalonej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI/CT. Ten sam typ skanu, czyli MRI lub CT, musi być stosowany przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza.

Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji nowotworu, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

Pacjenci będą kwalifikować się cztery tygodnie po operacji, jeśli wyzdrowieją ze skutków operacji.

Choroba resztkowa po resekcji nawrotu guza nie jest warunkiem zakwalifikowania do badania. Aby najlepiej ocenić zakres choroby resztkowej po operacji, należy wykonać tomografię komputerową/rezonans magnetyczny:

• nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub
• co najmniej 4 tygodnie po operacji i
• w ciągu 14 dni od rejestracji, oraz
• na dawce steroidu, która była stabilna przez co najmniej 5 dni.

Jeśli skanowanie 96-godzinne przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI/CT przy stabilnej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni.

Pacjenci musieli zakończyć wcześniejszą radioterapię niepowodzeniem.

Wszyscy pacjenci lub ich wcześniej wyznaczone trwałe pełnomocnictwo (DPA) (jeśli lekarz prowadzący uzna pacjenta za upośledzonego poznawczo lub upośledzonego w sposób wątpliwy w taki sposób, że zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody jest wątpliwa) muszą podpisać świadomej zgody, wskazując, że są świadomi badawczego charakteru tego badania.

Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat i przewidywaną długość życia większą niż 8 tygodni.

Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego większy lub równy 60.

Pacjenci muszą być co najmniej sześć tygodni od radioterapii. Dodatkowo, pacjenci muszą mieć co najmniej 6 tygodni od nitrozomocznika, 4 tygodnie od temozolomidu, 3 tygodnie od prokarbazyny i 2 tygodnie od ostatniego podania winkrystyny. Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie przerwy w leczeniu innymi lekami cytotoksycznymi niewymienionymi powyżej i 2 tygodnie w przypadku leków niecytotoksycznych (np. interferonu, tamoksyfenu), w tym środków badawczych.

Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (liczba krwinek białych (WBC) większa lub równa 3000/mikrol, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mm3, liczba płytek krwi większa lub równa 100 000 /mm(3) i hemoglobina większa lub równa 10 gm/dl), odpowiednia czynność wątroby (aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna 2,5 mniejsze lub równe górnej granicy normy (GGN) i bilirubiny mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN) oraz prawidłową czynność nerek (kreatynina mniejsza lub równa 1,5 mg/dl i (lub) klirens kreatyniny większy lub równy 60 cm3/min) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci muszą również mieć stężenie potasu w surowicy co najmniej 3,5 mg/dl, magnez co najmniej 0,75 mmol/l oraz poziom wapnia w granicach normy; Dozwolona jest suplementacja. W przypadkach, gdy stężenie wapnia w surowicy jest poniżej normy, dostępne są 2 opcje: 1) należy uzyskać stężenie wapnia dostosowane do albuminy i zastąpić zmierzoną wartość w surowicy. Wykluczenie powinno zatem opierać się na skorygowanych wartościach albumin, które spadły poniżej normalnej granicy. 2) Określ poziomy wapnia zjonizowanego. Wykluczenie należy wtedy oprzeć, jeśli te poziomy zjonizowanego wapnia są poza normalnym zakresem pomimo suplementacji. Testy te należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję.

Pacjenci nie mogą otrzymywać sterydów lub przyjmować stałą dawkę sterydów przez co najmniej pięć dni przed rejestracją.

Badanie to zostało zaprojektowane z myślą o kobietach i mniejszościach, ale nie miało na celu pomiaru różnic w efektach interwencji. Rekrutowani będą mężczyźni i kobiety bez preferencji płci. Żadne wykluczenie z tego badania nie będzie oparte na rasie. Mniejszości będą aktywnie rekrutowane do udziału.

Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, a wszyscy pacjenci (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą wyrażać wolę stosowania antykoncepcji w trakcie i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia wandetanibem i (lub) karboplatyną. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. Ponadto pacjentki WCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne, podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, mechaniczne środki antykoncepcyjne ze środkiem plemnikobójczym lub partner po wazektomii).

12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) do wykonania w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania ze skorygowanym odstępem QT (QTc) mniejszym niż 480 ms. Jeśli u pacjenta odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu odstępu QTcB Bazetta > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG, badanie przesiewowe EKG można powtórzyć dwukrotnie [w odstępie co najmniej 24 godzin], co daje w sumie 3 EKG. Średni odstęp QTcB z 3 badań przesiewowych EKG musi być mniejszy lub równy 480 ms, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany do badania).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego mają istotne czynne choroby wątroby, nerek lub choroby psychiczne, nie kwalifikują się.

Wcześniejsze leczenie wandetanibem.

Wcześniejsze leczenie terapią opartą na platynie.

Pacjenci, u których stwierdzono reakcję alergiczną na mannitol.

Klinicznie istotne zdarzenie sercowo-naczyniowe (np. zawał mięśnia sercowego, zespół żyły głównej górnej (SVC), klasyfikacja choroby serca według New York Heart Association (NYHA) większa lub równa 2 w ciągu 3 miesięcy przed wjazdem; lub obecność choroby serca, która w opinii badacza zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.

Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe), bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy lub niekontrolowane migotanie przedsionków), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopień 3. według Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Migotanie przedsionków, kontrolowane lekami, nie jest wykluczone.

Wydłużenie odstępu QTc z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku.

Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub krewny pierwszego stopnia z niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat.

Obecność bloku lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB.)

QTc z poprawką Bazetta, które jest niemierzalne lub większe lub równe 480 ms w przesiewowym EKG. (Uwaga: jeśli pacjent ma odstęp QTc większy lub równy 480 ms w badaniu przesiewowym EKG, badanie przesiewowe EKG można powtórzyć dwukrotnie (w odstępie co najmniej 24 godzin). Średni odstęp QTc z trzech badań przesiewowych EKG musi być mniejszy niż 480 ms, aby pacjent kwalifikował się do badania. Pacjenci otrzymujący lek, który niesie ze sobą ryzyko wydłużenia odstępu QTc, są wykluczeni, jeśli odstęp QTc jest większy lub równy 460 ms.

Wszelkie jednocześnie stosowane leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wywoływać Torsades de Pointes. Leki wymienione w Załączniku E, Tabela 2, których zdaniem badacza nie można odstawić, są dozwolone; jednak musi być ściśle monitorowany z dodatkowymi badaniami EKG i laboratoryjnymi ocenami elektrolitów, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów.

Jednoczesne stosowanie leków, które są silnymi induktorami (ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca i leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) funkcji cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). EIAED są dozwolone.

Nadciśnienie niekontrolowane farmakologicznie (skurczowe ciśnienie krwi powyżej 160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 100 mm Hg)

Obecnie czynna biegunka, która może wpływać na zdolność pacjenta do wchłaniania wandetanibu lub tolerowania biegunki.

Kobiety, które są obecnie w ciąży lub karmią piersią.

Pacjenci, u których rozpoznano nowotwór złośliwy (inny niż glejak złośliwy), który wymagał leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy i/lub prawdopodobnie będzie wymagał leczenia w ciągu następnych 12 miesięcy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ w szyjce macicy) lub rak przewodowy in situ).

Procedury inwazyjne zdefiniowane w następujący sposób:

• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia
• Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania
• Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii dnia 1 (D1).

Pacjenci nie powinni przyjmować leków przeciwpłytkowych (aspiryna, klopidogrel, tiklopidyna, prasugel). Niesteroidowe leki przeciwzapalne należy stosować ostrożnie, jeśli jest to konieczne z medycznego punktu widzenia.

Ograniczenia

• Pacjenci, którzy są dawcami krwi, nie powinni oddawać krwi podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Ze względu na eksperymentalny charakter wandetanibu, wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą być rok po menopauzie, jałowe chirurgicznie lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (doustne środki antykoncepcyjne, metody barierowe w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym,

zatwierdzonego implantu antykoncepcyjnego, długoterminowej antykoncepcji w formie iniekcji, wkładki wewnątrzmacicznej lub podwiązania jajowodów) podczas i po ostatniej dawce badanego leku. Stosowanie antykoncepcji będzie kontynuowane przez co najmniej dwa miesiące, pięć okresów półtrwania, po ostatniej dawce badanego leku.