En randomisert fase II-studie av Vandetanib (ZD6474) i kombinasjon med karboplatin versus karboplatin alene etterfulgt av vandetanib alene hos voksne med tilbakevendende høygradige gliomer

• INKLUSJONSKRITERIER:

Pasienter med histologisk påviste maligne primære gliomer som har progressiv sykdom etter strålebehandling vil være kvalifisert for denne protokollen. Disse inkluderer glioblastoma multiforme (GBM), gliosarkom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) og malignt gliom/astrocytom NOS.

Pasienter må få utført en magnetisk resonanstomografi (MRI)/computertomografi (CT) innen 14 dager før registrering og på en fast dose steroider i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR/CT nødvendig. Samme type skanning, det vil si MR eller CT må brukes gjennom hele perioden med protokollbehandling for tumormåling.

Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

Pasienter vil være kvalifisert fire uker etter operasjonen hvis de har kommet seg etter effekten av operasjonen.

Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke påbudt for å delta i studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en CT/MR gjøres:

• senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller
• minst 4 uker postoperativt, og
• innen 14 dager etter registrering, og
• på en steroiddose som har vært stabil i minst 5 dager.

Hvis 96 timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, kreves en ny baseline MR/CT på en stabil steroiddose i minst 5 dager.

Pasienter må ha mislyktes tidligere strålebehandling.

Alle pasienter eller deres tidligere utpekte varig fullmakt (DPA) (hvis pasienten av behandlende lege anses å være kognitivt svekket eller tvilsomt svekket på en slik måte at pasientens evne til å gi informert samtykke er tvilsom) må signere en informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien.

Pasienter må være større enn eller lik 18 år, og må ha en forventet levealder på over 8 uker.

Pasienter må ha en Karnofsky-ytelsesstatus som er større enn eller lik 60.

Pasienter må være minst seks uker fra strålebehandling. I tillegg må pasienter være minst 6 uker fra nitrosourea, 4 uker fra temozolomid, 3 uker fra prokarbazin og 2 uker fra siste vinkristinadministrasjon. Pasienter må være minst 4 uker unna andre cytotoksiske behandlinger som ikke er oppført ovenfor og 2 uker for ikke-cytotoksiske midler (f.eks. interferon, tamoxifen) inkludert undersøkelsesmidler.

Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon (hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3000/mikroL, absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm(3), antall blodplater større enn eller lik 100.000 /mm(3), og hemoglobin større enn eller lik 10 gm/dl), adekvat leverfunksjon (aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase 2,5 mindre enn eller lik øvre normalgrense (ULN) og bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN), og adekvat nyrefunksjon (kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL og/eller kreatininclearance større enn eller lik 60 cc/min) før behandlingsstart. Pasienter må også ha serumkalium større enn eller lik 3,5 mg/dL, magnesium større enn eller lik 0,75 mmol/L og kalsiumnivåer innenfor normale nivåer; tillegg er tillatt. I tilfeller der serumkalsium er under normalområdet, vil 2 alternativer være tilgjengelige: 1) Kalsium justert for albumin skal oppnås og erstatte den målte serumverdien. Utelukkelse skal da baseres på at korrigert for albuminverdier faller under normalgrensen. 2) Bestem nivåene av ionisert kalsium. Utelukkelse skal da baseres hvis disse ioniserte kalsiumnivåene er utenfor normalområdet til tross for tilskudd. Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering. Kvalifikasjonsnivået for hemoglobin kan nås ved transfusjon.

Pasienter må enten ikke få steroider, eller være på en stabil dose steroider i minst fem dager før registrering.

Denne studien ble designet for å inkludere kvinner og minoriteter, men var ikke designet for å måle forskjeller i intervensjonseffekter. Menn og kvinner vil bli rekruttert uten preferanse for kjønn. Ingen eksklusjon fra denne studien vil være basert på rase. Minoriteter vil aktivt rekrutteres til å delta.

Pasienter må ikke være gravide eller ammende, og alle pasienter (både menn og kvinner) må være villige til å praktisere prevensjon under og i 2 måneder etter behandling med vandetanib og/eller karboplatin. Kvinner i fertil alder (WCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. I tillegg må WCBP-pasienter godta å bruke adekvate prevensjonsmetoder (oralt, injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel; tubal ligering; intrauterin enhet; barriereprevensjon med spermicid; eller vasektomisert partner).

Et elektrokardiogram med 12 avledninger (EKG) som skal utføres innen 2 uker etter inntreden i prøven med korrigert QT-intervall (QTc) mindre enn 480 msek. Hvis en pasient har et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Bazetts) QTcB-intervall > 480 ms på screening-EKG, kan screening-EKG-en gjentas to ganger [med minst 24 timers mellomrom] i totalt 3 EKG. Gjennomsnittlig QTcB fra de 3 screening-EKG-ene må være mindre enn eller lik 480 ms for at pasienten skal være kvalifisert for studien).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Pasienter som etter den behandlende legens syn har betydelige aktive lever-, nyre- eller psykiatriske sykdommer er ikke kvalifiserte.

Tidligere behandling med vandetanib.

Tidligere behandling med platinabasert terapi.

Pasienter kjent for å ha en allergisk respons på mannitol.

Klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesykdom større enn eller lik 2 innen 3 måneder før innreise; eller tilstedeværelse av hjertesykdom som, etter etterforskerens oppfatning, øker risikoen for ventrikulær arytmi.

Historie med arytmi (multifokale premature ventrikulære sammentrekninger PVC), bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrollert atrieflimmer) som er symptomatisk eller krever behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3) eller asymptomatisk til vedvarende ventrikulær ventrikulær ventrikulær ventrikulær ventrikkel. Atrieflimmer, kontrollert på medisin er ikke utelukket.

QTc-forlengelse med andre medisiner som krevde seponering av den medisinen.

Medfødt langt QT-syndrom, eller 1. grads slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år.

Tilstedeværelse av venstre grenblokk (LBBB.)

QTc med Bazetts korreksjon som er umålelig, eller større enn eller lik 480 msek på screening-EKG. (Merk: Hvis en person har et QTc-intervall som er større enn eller lik 480 msek på screening-EKG, kan skjerm-EKG-en gjentas to ganger (minst 24 timers mellomrom). Gjennomsnittlig QTc fra de tre screening-EKG-ene må være mindre enn 480 msek for at forsøkspersonen skal være kvalifisert for studien. Pasienter som får et legemiddel som har en risiko for QTc-forlengelse utelukkes dersom QTc er større enn eller lik 460 msek.

Enhver samtidig medisinering som kan forårsake QTc-forlengelse eller indusere Torsades de Pointes. Legemidler oppført i vedlegg E, tabell 2, som etter etterforskernes oppfatning ikke kan avbrytes, er tillatt; må imidlertid overvåkes nøye med ytterligere EKG og laboratorievurderinger av elektrolytter for å sikre pasientens sikkerhet.

Samtidig medisinering som er potente induktorer (rifampicin, rifabutin, johannesurt og enzyminduserende antiepileptiske midler (EIAEDs) av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) funksjon. EIAED er tillatt.

Hypertensjon ikke kontrollert av medisinsk terapi (systolisk blodtrykk større enn 160 mm Hg eller diastolisk blodtrykk større enn 100 mm Hg)

For tiden aktiv diaré som kan påvirke pasientens evne til å absorbere vandetanib eller tolerere diaré.

Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer.

Pasienter som er kjent for å ha en malignitet (annet enn deres ondartede gliom) som har krevd behandling i løpet av de siste 12 månedene og/eller forventes å trenge behandling i løpet av de neste 12 månedene (unntatt for ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller duktalt karsinom in situ).

Invasive prosedyrer definert som følger:

• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 behandling
• Forventning om behov for større kirurgiske inngrep i løpet av studiet
• Kjernebiopsi innen 7 dager før dag 1 (D1) behandling

Pasienter bør ikke bruke blodplatehemmende medisiner (aspirin, klopidogrel, tiklopidin, prasugel). Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler bør brukes med forsiktighet hvis det er medisinsk nødvendig.

Begrensninger

• Pasienter som er blodgivere bør ikke donere blod under forsøket og i 3 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen.
• På grunn av vandetanibs eksperimentelle natur, må alle fertile pasienter være ett år postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (orale prevensjonsmidler, barrieremetoder i forbindelse med spermicid,

godkjent prevensjonsimplantat, langtids injiserbar prevensjon, intrauterin enhet eller tubal ligering) under og fortsatte etter den siste dosen med studiemedisin. Bruk av prevensjon vil fortsette i minst to måneder, fem halveringstider, etter siste dose på studiemedisin.