Um estudo randomizado de fase II de vandetanibe (ZD6474) em combinação com carboplatina versus carboplatina isolada seguida de vandetanibe isoladamente em adultos com gliomas recorrentes de alto grau

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes com gliomas primários malignos comprovados histologicamente que apresentam doença progressiva após a radioterapia serão elegíveis para este protocolo. Estes incluem glioblastoma multiforme (GBM), gliossarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma misto anaplásico (AMO) e glioma/astrocitoma maligno NOS.

Os pacientes devem ter uma ressonância magnética (MRI)/tomografia computadorizada (TC) realizada dentro de 14 dias antes do registro e em uma dose fixa de esteróides por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC inicial é necessária. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada, deve ser utilizado durante todo o período do protocolo de tratamento para mensuração do tumor.

Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

Os pacientes serão elegíveis quatro semanas após a cirurgia se tiverem se recuperado dos efeitos da cirurgia.

Doença residual após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma TC/RM deve ser realizada:

• até 96 horas no pós-operatório imediato ou
• pelo menos 4 semanas após a cirurgia, e
• dentro de 14 dias após o registro, e
• em uma dosagem de esteroides estável por pelo menos 5 dias.

Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC de linha de base é necessária em uma dosagem de esteroide estável por pelo menos 5 dias.

Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior.

Todos os pacientes ou sua procuração permanente previamente designada (DPA) (se o paciente for considerado pelo médico responsável como deficiente cognitivo ou questionável de forma que a capacidade do paciente de dar consentimento informado seja questionável) deve assinar um consentimento informado indicando que eles estão cientes da natureza investigativa deste estudo.

Os pacientes devem ter 18 anos ou mais e uma expectativa de vida superior a 8 semanas.

Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60.

Os pacientes devem ter pelo menos seis semanas de radioterapia. Além disso, os pacientes devem ter pelo menos 6 semanas de nitrosoureias, 4 semanas de temozolomida, 3 semanas de procarbazina e 2 semanas da última administração de vincristina. Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de outras terapias citotóxicas não listadas acima e 2 semanas para agentes não citotóxicos (por exemplo, interferon, tamoxifeno), incluindo agentes investigativos.

Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea (glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 3.000/microL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm(3), contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000 /mm(3), e hemoglobina maior ou igual a 10 gm/dl), função hepática adequada (aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina 2,5 menor ou igual ao limite superior da normalidade (LSN) e bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o LSN) e função renal adequada (creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL e/ou depuração de creatinina maior ou igual a 60 cc/min) antes de iniciar a terapia. Os pacientes também devem apresentar potássio sérico maior ou igual a 3,5 mg/dL, magnésio maior ou igual a 0,75 mmol/L e níveis de cálcio dentro da normalidade; A suplementação é permitida. Nos casos em que o cálcio sérico está abaixo da faixa normal, 2 opções estariam disponíveis: 1) o cálcio ajustado para albumina deve ser obtido e substituído pelo valor sérico medido. A exclusão deve então ser baseada no ajuste para valores de albumina abaixo do limite normal. 2) Determine os níveis de cálcio ionizado. A exclusão deve ser baseada se esses níveis de cálcio ionizado estiverem fora da faixa normal, apesar da suplementação. Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro. O nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.

Os pacientes não devem estar recebendo esteróides ou estar em uma dose estável de esteróides por pelo menos cinco dias antes do registro.

Este estudo foi projetado para incluir mulheres e minorias, mas não foi projetado para medir diferenças de efeitos de intervenção. Homens e mulheres serão recrutados sem preferência de gênero. Nenhuma exclusão deste estudo será baseada na raça. As minorias serão ativamente recrutadas para participar.

As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando, e todos os pacientes (tanto homens quanto mulheres) devem estar dispostos a praticar controle de natalidade durante e por 2 meses após o tratamento com vandetanibe e/ou carboplatina. As mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. Além disso, pacientes com WCBP devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados (contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura tubária; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado).

Um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações a ser realizado dentro de 2 semanas após a entrada no estudo com intervalo QT corrigido (QTc) inferior a 480 mseg. Se um paciente tiver um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o intervalo QTcB de Bazett > 480 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes [pelo menos 24 horas de intervalo] para um total de 3 ECGs. A média de QTcB dos 3 ECGs de triagem deve ser menor ou igual a 480 ms para que o paciente seja elegível para o estudo).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os pacientes que, na visão do médico assistente, têm doenças hepáticas, renais ou psiquiátricas ativas significativas não são elegíveis.

Tratamento prévio com vandetanib.

Tratamento prévio com terapia à base de platina.

Pacientes conhecidos por terem uma resposta alérgica ao manitol.

Evento cardiovascular clinicamente significativo (por exemplo, infarto do miocárdio, síndrome da veia cava superior (SVC), classificação de doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) maior ou igual a 2 dentro de 3 meses antes da entrada; ou presença de doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumenta o risco de arritmia ventricular.

História de arritmia (PVCs de contrações ventriculares prematuras multifocais), bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que é sintomática ou requer tratamento (critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau 3) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. A fibrilação atrial controlada com medicamentos não está excluída.

Prolongamento do QTc com outros medicamentos que exigiam a descontinuação desse medicamento.

Síndrome do QT longo congênito ou parente de 1º grau com morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade.

Presença de bloqueio de ramo esquerdo (BRE).

QTc com correção de Bazett que não é mensurável, ou maior ou igual a 480 ms no ECG de triagem. (Observação: Se um indivíduo tiver um intervalo QTc maior ou igual a 480 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes (pelo menos 24 horas de intervalo). O QTc médio dos três ECGs de triagem deve ser inferior a 480 ms para que o indivíduo seja elegível para o estudo. Pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de prolongamento do QTc excluídos se o QTc for maior ou igual a 460 ms.

Qualquer medicamento concomitante que possa causar prolongamento do intervalo QTc ou induzir Torsades de Pointes. As drogas listadas no Apêndice E, Tabela 2, que na opinião dos investigadores não podem ser descontinuadas são permitidas; no entanto, deve ser monitorado de perto com ECGs adicionais e avaliações laboratoriais de eletrólitos para garantir a segurança do paciente.

Medicamentos concomitantes que são indutores potentes (rifampicina, rifabutina, erva de São João e drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) da função do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). EIAEDs são permitidos.

Hipertensão não controlada por terapia médica (pressão arterial sistólica superior a 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica superior a 100 mm Hg)

Diarreia atualmente ativa que pode afetar a capacidade do paciente de absorver o vandetanibe ou tolerar a diarreia.

Mulheres que estão atualmente grávidas ou amamentando.

Pacientes com doença maligna conhecida (além do glioma maligno) que exigiu tratamento nos últimos 12 meses e/ou espera-se que necessite de tratamento nos próximos 12 meses (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ no colo do útero ou carcinoma ductal in situ).

Procedimentos invasivos definidos a seguir:

• Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da terapia do Dia 1
• Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
• Biópsia central dentro de 7 dias antes da terapia do Dia 1 (D1)

Os pacientes não devem tomar medicamentos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugel). Os anti-inflamatórios não esteroides devem ser usados ​​com cautela se clinicamente necessários.

Restrições

• Os pacientes que são doadores de sangue não devem doar sangue durante o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Devido à natureza experimental de vandetanibe, todas as pacientes com potencial para engravidar devem ter um ano de pós-menopausa, ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável (contraceptivos orais, métodos de barreira em conjunto com espermicida,

implante contraceptivo aprovado, contracepção injetável de longo prazo, dispositivo intrauterino ou laqueadura tubária) durante e continuado após a última dose da medicação do estudo. O uso de contraceptivos continuará por pelo menos dois meses, cinco meias-vidas, após a última dose da medicação do estudo.