Vandetanibin (ZD6474) satunnaistettu vaiheen II koe yhdessä karboplatiinin kanssa verrattuna pelkkään karboplatiiniin, jota seurasi vandetanibi yksinään aikuisilla, joilla on toistuvia korkea-asteisia glioomia

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Potilaat, joilla on histologisesti todistettu pahanlaatuinen primaarinen gliooma ja joilla on etenevä sairaus sädehoidon jälkeen, ovat oikeutettuja tähän protokollaan. Näitä ovat glioblastoma multiforme (GBM), gliosarkooma, anaplastinen astrosytooma (AA), anaplastinen oligodendrogliooma (AO), anaplastinen sekaoligoastrosytooma (AMO) ja pahanlaatuinen gliooma/astrosytooma NOS.

Potilaille on tehtävä magneettikuvaus (MRI)/tietokonetomografia (CT) 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä ja kiinteällä steroidiannoksella vähintään 5 päivän ajan. Jos steroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välisenä aikana, tarvitaan uusi MRI/TT-lähtötaso. Samantyyppistä skannausta, eli MRI:tä tai CT:tä, on käytettävä koko protokollahoidon ajan kasvaimen mittaamiseen.

Potilaat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio, ovat kelpoisia, kunhan kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

Potilaat ovat tukikelpoisia neljän viikon kuluttua leikkauksesta, jos he ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista.

Toistuvan kasvaimen resektio jälkeinen jäännössairaus ei ole pakollinen kelpoisuus tutkimukseen. Jäljellä olevan taudin laajuuden arvioimiseksi leikkauksen jälkeen on tehtävä CT/MRI:

• viimeistään 96 tuntia välittömästi leikkauksen jälkeisenä aikana tai
• vähintään 4 viikkoa leikkauksen jälkeen ja
• 14 päivän kuluessa rekisteröitymisestä ja
• steroidiannoksella, joka on ollut vakaa vähintään 5 päivää.

Jos 96 tunnin tarkistus on yli 14 päivää ennen rekisteröintiä, skannaus on toistettava. Jos steroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välisenä aikana, uusi lähtötason MRI/TT-tutkimus vaaditaan vakaalla steroidiannoksella vähintään 5 päivän ajan.

Potilaiden on täytynyt olla epäonnistunut aikaisemmassa sädehoidossa.

Kaikkien potilaiden tai heidän aiemmin nimeämänsä kestävän valtakirjan (DPA) (jos hoitava lääkäri katsoo potilaan kognitiivisesti heikentyneeksi tai kyseenalaisen vammaiseksi siten, että potilaan kyky antaa tietoinen suostumus on kyseenalainen) on allekirjoitettava tietoinen suostumus, joka osoittaa, että he ovat tietoisia tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta.

Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita, ja heidän elinajanodote on oltava yli 8 viikkoa.

Potilaiden Karnofskyn suorituskyvyn on oltava vähintään 60.

Potilaiden on oltava vähintään kuusi viikkoa sädehoidon jälkeen. Lisäksi potilaiden on oltava vähintään 6 viikkoa nitrosoureoista, 4 viikkoa temotsolomidista, 3 viikkoa prokarbatsiinista ja 2 viikkoa viimeisestä vinkristiinin annosta. Potilaiden on oltava vähintään 4 viikon päässä muista sytotoksisista hoidoista, joita ei ole lueteltu yllä, ja 2 viikkoa ei-sytotoksisista lääkeaineista (esim. interferoni, tamoksifeeni), mukaan lukien tutkimusaineet.

Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta (valkosolujen (WBC) suurempi tai yhtä suuri kuin 3 000/mikroL, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1 500/mm(3), verihiutaleiden määrä vähintään 100 000 /mm(3) ja hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10 gm/dl, riittävä maksan toiminta (aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi 2,5 pienempi tai yhtä suuri kuin normaalin yläraja (ULN) ja bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN) ja riittävä munuaisten toiminta (kreatiniini alle tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl ja/tai kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 60 cm3/min) ennen hoidon aloittamista. Potilaiden seerumin kaliumpitoisuuden on oltava vähintään 3,5 mg/dl, magnesiumin vähintään 0,75 mmol/l ja kalsiumpitoisuuksien on oltava normaaleilla tasoilla; täydentäminen on sallittua. Tapauksissa, joissa seerumin kalsiumpitoisuus on alle normaalin alueen, käytettävissä on 2 vaihtoehtoa: 1) hankitaan albumiinin mukaan säädetty kalsium ja korvataan mitattu seerumiarvo. Poissulkemisen on tällöin perustuttava oikaistuihin albumiiniarvoihin, jotka alittavat normaalirajan. 2) Määritä ionisoituneen kalsiumin tasot. Poissulkeminen on silloin perustuttava, jos nämä ionisoidut kalsiumpitoisuudet ovat normaalin alueen ulkopuolella lisäyksestä huolimatta. Nämä testit on suoritettava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Hemoglobiinin kelpoisuustaso voidaan saavuttaa verensiirrolla.

Potilaat eivät saa joko saada steroideja tai heillä on oltava vakaa steroidiannos vähintään viiden päivän ajan ennen rekisteröintiä.

Tämä tutkimus oli suunniteltu ottamaan mukaan naiset ja vähemmistöt, mutta sitä ei suunniteltu mittaamaan interventiovaikutusten eroja. Miehiä ja naisia ​​rekrytoidaan ilman sukupuolta. Tämän tutkimuksen poissulkeminen ei perustu rotuun. Vähemmistöjä rekrytoidaan aktiivisesti osallistumaan.

Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät, ja kaikkien potilaiden (sekä miesten että naisten) on oltava valmiita käyttämään ehkäisyä vandetanibi- ja/tai karboplatiinihoidon aikana ja 2 kuukauden ajan sen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti. Lisäksi WCBP-potilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä (oraalinen, injektoitava tai implantoitava hormonaalinen ehkäisyvalmiste; munanjohtimien sidonta; kohdunsisäinen laite; esteehkäisy spermisidillä; tai vasektomoitu kumppani).

12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG) suoritetaan 2 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta korjatun QT-ajan (QTc) ollessa alle 480 ms. Jos potilaan QT-aika on korjattu sykkeen perusteella Bazettin QTcB-välillä > 480 ms EKG-seulonta-EKG:ssä, seulonta-EKG voidaan toistaa kahdesti [vähintään 24 tunnin välein] yhteensä 3 EKG:n verran. Kolmen seulonta-EKG:n keskimääräisen QTcB:n on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 480 ms, jotta potilas olisi kelvollinen tutkimukseen).

POISTAMISKRITEERIT:

Potilaat, joilla on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan merkittäviä aktiivisia maksa-, munuais- tai psykiatrisia sairauksia, eivät ole tukikelpoisia.

Aiempi hoito vandetanibilla.

Aiempi hoito platinapohjaisella hoidolla.

Potilaat, joilla tiedetään olevan allerginen vaste mannitolille.

Kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen tapahtuma (esim. sydäninfarkti, yläonttolaskimo-oireyhtymä (SVC), New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairausluokitus, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 kolmen kuukauden aikana ennen maahantuloa; tai sydänsairaus, joka tutkijan mielestä lisää kammiorytmihäiriön riskiä.

Aiempi rytmihäiriö (monin fokaaliset ennenaikaiset kammion supistukset PVC:t), bigeminia, trigeminia, kammiotakykardia tai hallitsematon eteisvärinä), joka on oireinen tai vaatii hoitoa (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) aste 3) tai oireeton takykardia, jatkuva kammio. Eteisvärinä, jota hallitaan lääkityksellä, ei ole poissuljettu.

QTc-ajan pidentyminen muiden lääkkeiden kanssa, jotka vaativat kyseisen lääkkeen käytön lopettamista.

Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai 1. asteen sukulainen, johon liittyy selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana.

Vasemman nipun haarakatkos (LBBB.)

QTc Bazettin korjauksella, joka on mittaamaton tai suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms seulonta-EKG:ssä. (Huomaa: Jos koehenkilön QTc-aika on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 ms seulonta-EKG:ssä, seulonta-EKG voidaan toistaa kahdesti (vähintään 24 tunnin välein). Kolmen seulonta-EKG:n keskimääräisen QTc:n on oltava alle 480 ms, jotta koehenkilö olisi kelvollinen tutkimukseen. Potilaat, jotka saavat lääkettä, jolla on QTc-ajan pidentymisen riski, suljetaan pois, jos QTc on suurempi tai yhtä suuri kuin 460 ms.

Kaikki samanaikaiset lääkkeet, jotka voivat aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä tai Torsades de Pointes -kohtauksia. Liitteen E taulukossa 2 luetellut lääkkeet, joita ei tutkijan mielestä voida keskeyttää, ovat sallittuja; Sitä on kuitenkin seurattava tiiviisti lisä-EKG:llä ja elektrolyyttien laboratorioarvioinneilla potilaiden turvallisuuden varmistamiseksi.

Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat voimakkaita sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) indusoijia (rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma ja entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (EIAED)). EIAED:t ovat sallittuja.

Hypertensio, jota ei saada hallintaan lääkehoidolla (systolinen verenpaine yli 160 mmHg tai diastolinen verenpaine yli 100 mmHg)

Tällä hetkellä aktiivinen ripuli, joka voi vaikuttaa potilaan kykyyn imeä vandetanibia tai sietää ripulia.

Naiset, jotka ovat tällä hetkellä raskaana tai imettävät.

Potilaat, joilla tiedetään olevan pahanlaatuinen kasvain (muu kuin pahanlaatuinen gliooma), joka on vaatinut hoitoa viimeisten 12 kuukauden aikana ja/tai jonka odotetaan tarvitsevan hoitoa seuraavien 12 kuukauden aikana (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan in situ -syöpä tai ductal carcinoma in situ).

Invasiiviset toimenpiteet määritellään seuraavasti:

• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ensimmäisen päivän hoitoa
• Suurempien kirurgisten toimenpiteiden tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Ydinbiopsia 7 päivän sisällä ennen päivän 1 (D1) hoitoa

Potilaat eivät saa käyttää verihiutalelääkkeitä (aspiriini, klopidogreeli, tiklopidiini, prasugeeli). Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen, jos se on lääketieteellisesti välttämätöntä.

Rajoitukset

• Verenluovuttajat eivät saa luovuttaa verta tutkimuksen aikana ja 3 kuukauteen viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Vandetanibin kokeellisen luonteen vuoksi kaikkien hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on oltava vuoden vaihdevuosien jälkeen, kirurgisesti steriilejä tai he käyttävät hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (oraaliset ehkäisyvalmisteet, estemenetelmät yhdessä spermisidin kanssa,

hyväksytty ehkäisyimplantti, pitkäkestoinen injektoitava ehkäisy, kohdunsisäinen laite tai munanjohtimien ligaation) tutkimuslääkityksen viimeisen annoksen aikana ja sen jälkeen. Ehkäisyvälineiden käyttöä jatketaan vähintään kaksi kuukautta, viisi puoliintumisaikaa, viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.