Un ensayo aleatorizado de fase II de vandetanib (ZD6474) en combinación con carboplatino versus carboplatino solo seguido de vandetanib solo en adultos con gliomas recurrentes de alto grado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes con gliomas primarios malignos comprobados histológicamente que tienen enfermedad progresiva después de la radioterapia serán elegibles para este protocolo. Estos incluyen glioblastoma multiforme (GBM), gliosarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO) y glioma/astrocitoma maligno NOS.

Los pacientes deben tener una resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía computarizada (TC) realizada dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis fija de esteroides durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia. Se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI o CT, durante todo el período del protocolo de tratamiento para la medición del tumor.

Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

Los pacientes serán elegibles cuatro semanas después de la cirugía si se han recuperado de los efectos de la cirugía.

La enfermedad residual después de la resección del tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una tomografía computarizada/resonancia magnética:

• a más tardar 96 horas en el postoperatorio inmediato o
• al menos 4 semanas después de la operación, y
• dentro de los 14 días posteriores al registro, y
• con una dosis de esteroides que ha sido estable durante al menos 5 días.

Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.

Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa.

Todos los pacientes o su poder notarial duradero (DPA) previamente designado (si el médico tratante considera que el paciente tiene una discapacidad cognitiva o una discapacidad cuestionable de tal manera que la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado es cuestionable) deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio.

Los pacientes deben tener una edad mayor o igual a 18 años, y deben tener una expectativa de vida mayor a 8 semanas.

Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.

Los pacientes deben tener al menos seis semanas de radioterapia. Además, los pacientes deben tener al menos 6 semanas de nitrosoureas, 4 semanas de temozolomida, 3 semanas de procarbazina y 2 semanas de la última administración de vincristina. Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de otras terapias citotóxicas no enumeradas anteriormente y 2 semanas para agentes no citotóxicos (p. ej., interferón, tamoxifeno), incluidos los agentes en investigación.

Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/microL, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1500/mm(3), recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000 /mm(3), y hemoglobina mayor o igual a 10 gm/dl), función hepática adecuada (aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina 2,5 menor o igual al límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el LSN), y función renal adecuada (creatinina menor o igual a 1,5 mg/dL y/o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 cc/min) antes de iniciar la terapia. Los pacientes también deben tener potasio sérico mayor o igual a 3,5 mg/dL, magnesio mayor o igual a 0,75 mmol/L y niveles de calcio dentro de los niveles normales; se permite la suplementación. En los casos en que el calcio sérico esté por debajo del rango normal, habría 2 opciones disponibles: 1) se debe obtener el calcio ajustado para la albúmina y sustituirlo por el valor sérico medido. La exclusión se basará entonces en los valores ajustados de albúmina que caigan por debajo del límite normal. 2) Determinar los niveles de calcio ionizado. Entonces, la exclusión debe basarse si estos niveles de calcio ionizado están fuera del rango normal a pesar de la suplementación. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.

Los pacientes no deben recibir esteroides o deben tener una dosis estable de esteroides durante al menos cinco días antes del registro.

Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir las diferencias de los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género. Ninguna exclusión a este estudio se basará en la raza. Se reclutará activamente a las minorías para que participen.

Los pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando, y todos los pacientes (tanto hombres como mujeres) deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante y durante los 2 meses posteriores al tratamiento con vandetanib y/o carboplatino. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Además, las pacientes con WCBP deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (anticonceptivos orales, inyectables o hormonales implantables; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada).

Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que se realizará dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al ensayo con un intervalo QT corregido (QTc) inferior a 480 mseg. Si un paciente tiene un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el intervalo QTcB de Bazett > 480 ms en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces [al menos con 24 horas de diferencia] para un total de 3 ECG. El QTcB promedio de los 3 ECG de detección debe ser menor o igual a 480 ms para que el paciente sea elegible para el estudio).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes que, a juicio del médico tratante, tengan enfermedades hepáticas, renales o psiquiátricas activas significativas no son elegibles.

Tratamiento previo con vandetanib.

Tratamiento previo con terapia basada en platino.

Pacientes que se sabe que tienen una respuesta alérgica al manitol.

Evento cardiovascular clínicamente significativo (p. infarto de miocardio, síndrome de vena cava superior (SVC), clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 2 en los 3 meses anteriores al ingreso; o presencia de enfermedad cardiaca que, a juicio del investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular.

Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales PVC), bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) grado 3) o taquicardia ventricular sostenida asintomática. No se excluye la fibrilación auricular, controlada con medicación.

Prolongación del intervalo QTc con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.

Síndrome de QT largo congénito, o familiar de 1er grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años.

Presencia de bloqueo de rama izquierda (BRI)

QTc con corrección de Bazett que no es medible, o mayor o igual a 480 ms en el ECG de detección. (Nota: si un sujeto tiene un intervalo QTc mayor o igual a 480 ms en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia). El QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser inferior a 480 mseg para que el sujeto sea elegible para el estudio. Se excluyen los pacientes que reciben un fármaco con riesgo de prolongación del QTc si el QTc es mayor o igual a 460 mseg.

Cualquier medicamento concurrente que pueda causar prolongación del intervalo QTc o inducir Torsades de Pointes. Se permiten los medicamentos enumerados en el Apéndice E, Tabla 2, que en opinión de los investigadores no se pueden descontinuar; sin embargo, debe monitorearse de cerca con ECG adicionales y evaluaciones de electrolitos de laboratorio para garantizar la seguridad de los pacientes.

Medicamentos concomitantes que son inductores potentes (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan y fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) de la función del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Se permiten EIAED.

Hipertensión no controlada con tratamiento médico (presión arterial sistólica superior a 160 mm Hg o presión arterial diastólica superior a 100 mm Hg)

Diarrea actualmente activa que puede afectar la capacidad del paciente para absorber el vandetanib o tolerar la diarrea.

Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando.

Pacientes que se sabe que tienen una neoplasia maligna (aparte de su glioma maligno) que ha requerido tratamiento en los últimos 12 meses y/o se espera que requiera tratamiento en los próximos 12 meses (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ en el cuello uterino o carcinoma ductal in situ).

Procedimientos invasivos definidos de la siguiente manera:

• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del Día 1
• Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
• Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia del Día 1 (D1)

Los pacientes no deben tomar medicamentos antiplaquetarios (aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugel). Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos deben usarse con precaución si son médicamente necesarios.

Restricciones

• Los pacientes que son donantes de sangre no deben donar sangre durante el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Debido a la naturaleza experimental de vandetanib, todas las pacientes en edad fértil deben tener un año de posmenopausia, esterilización quirúrgica o utilizar un método anticonceptivo aceptable (anticonceptivos orales, métodos de barrera junto con espermicida,

implante anticonceptivo aprobado, anticonceptivo inyectable a largo plazo, dispositivo intrauterino o ligadura de trompas) durante y después de la última dosis del medicamento del estudio. El uso de anticonceptivos continuará durante al menos dos meses, cinco vidas medias, después de la última dosis del medicamento del estudio.