用于剖宫产的右美托咪定

文献综述 区域麻醉已成为大多数国家剖宫产手术的首选麻醉药；然而，一些女性仍然更喜欢全身麻醉而不是区域技术。 对于喉镜检查、气管插管和手术刺激（包括阿片类药物、替诺昔康、酮咯酸、利多卡因和扑热息痛）的交感神经反应的药理学修饰，有许多已发表的对照试验。 1-6 然而，在分娩前给母亲服用阿片类药物会对新生儿呼吸抑制产生不利影响。 1

右美托咪定是一种特异性α2-肾上腺素能受体激动剂，已被批准临床用于重症监护病房中需要机械通气的患者的镇静。 7 静脉内 (IV) 给药后显示出镇静、镇痛和抗焦虑作用。 8 认为右美托咪定的镇静作用是安全的，适合在镇静状态下拔管，因为它对呼吸的影响很小。 9

一项较早的研究测试了在麻醉诱导前 10 分钟术前给予右美托咪定对 96 名接受经腹子宫切除术的女性插管后血流动力学变化的影响。 他们发现，与生理盐水组相比，高剂量右美托咪定 (0.6 µg/kg) 组的血压和心率增加明显较少 (P < 0.01)。 此外，与芬太尼（增加 26 ± 3 bpm）相比，使用右美托咪定 0.6 µg/kg（增加 18 ± 3 bpm）后插管后心率增加明显较少 (P < 0.05)。 在接受右美托咪定 0.3 µg/kg 的患者中，血压或心率的增加与接受生理盐水的患者没有差异。 10

其他人发现，在 50 名接受小型骨科和普外科手术的患者中，单次诱导前静脉注射剂量为 2 µg/kg 的右美托咪定与气管插管和拔管的血流动力学反应降低、术中心率变异性、术后镇痛和抗催吐要求和较低的围手术期血清儿茶酚胺浓度。 然而，低血压和心动过缓的发作更频繁。 11

同样，其他人报告说，50 名计划接受择期小手术的患者在术前给予单剂量右美托咪定会导致镇静作用逐渐增强，减弱喉镜检查期间的血液动力学反应，并减少阿片类药物和麻醉剂的需求。 12

最近，其他人发现，在 40 名年龄在 20 至 60 岁、计划进行择期胆囊切除术的 ASA 身体状况 I 和 II 患者中，麻醉诱导前给予单剂量 0.5 µg/kg 右美托咪定可减少硫喷妥钠需求，降低心率值，对射血分数 (EF)、舒张末期指数 (EDI)、心脏指数 (CI) 和每搏量指数 (SVI) 的影响极小，或对恢复时间的任何影响。 13

Esmaoglu 和同事比较了使用 0.05 mg/kg 负荷剂量的咪达唑仑，然后以 0.1 mg/kg/h 的输注剂量和每 20 分钟 1 µg/kg 的右美托咪定负荷剂量，然后以 0.7 µg/kg/h 的速度连续输注h 40 名需要在重症监护病房 (ICU) 剖宫产终止妊娠的子痫妇女。 他们得出结论，子痫患者的右美托咪定镇静可有效减少抗高血压药物的需求和 ICU 停留时间。 14

使用右美托咪定对新生儿结局的安全性是一个非常重要的问题。 大鼠在预期分娩时间急性暴露于右美托咪定的实验研究表明，对幼崽的围产期形态、出生体重、头臀长、身体发育和出生后行为表现没有任何不良影响。 15 其他人研究了可乐定和右美托咪定在分离的灌注人胎盘中的转移。 右美托咪定比可乐定更快地从母体循环中消失，而更少的右美托咪定被转运到胎儿循环中。 这是由于其更大的胎盘组织保留，其基础可能是右美托咪定更高的亲脂性。 16

关于在新生儿和婴儿中安全使用右美托咪定的报道很多。 一些作者描述了将右美托咪定作为唯一麻醉剂成功用于四名需要全身麻醉的婴儿的直接喉镜检查和支气管镜检查以及自主通气以及适当的手术条件和血液动力学和呼吸特征。 17-18 其他人建议，单独使用右美托咪定 1-3 µg/kg 或与低剂量氯胺酮联合使用，可以成功地对患有先天性心脏病的自主呼吸婴儿和学步儿童进行侵入性手术。 19其他人 报道了一例婴儿接受喉裂内窥镜修复术，其中右美托咪定和异丙酚输注的组合被成功用作麻醉技术。

目前没有 FDA 批准的儿童使用。 尽管如此，文献中仍有超过 1,000 名儿科患者在手术室内外接受了右美托咪定用于各种临床应用。 20

最近，有一个已发表的感兴趣的案例报告，成功使用右美托咪定 1 µg/kg，随后在剖宫产前持续 1 µg/kg/h 10 分钟，以促进 III 型脊髓性肌萎缩症患者的清醒纤维气管插管，并提供足够的镇静, 没有呼吸损害。 虽然无法确定药代动力学数据，但该病例证实了现有的体外数据，即右美托咪定具有显着的胎盘转移。 然而，未检测到严重的新生儿影响。 21 同样，其他人使用了 i.v. 右美托咪定成功地作为基于阿片类药物的 PCA 和全身麻醉的辅助手段，分别为脊髓栓系的产妇提供分娩镇痛和剖宫产麻醉，并取得了良好的母婴结局。 22

有一份感兴趣的编辑报告总结说，产科镇痛从业者可能会喜欢一种额外的药物，用于为不能或不愿接受椎管内阻滞的产妇提供镇痛。 低剂量右美托咪定输注维持轻度镇静和血流动力学稳定以及呼吸抑制风险最小的作用可能是有利的，特别是在适当的患者选择和监测下。 必须严格检查其对妊娠子宫、子宫胎盘单位和新生儿的影响。 23

项目目标：

我们假设术前使用不同剂量的静脉注射。 右美托咪定，即从麻醉前阶段到术后阶段的 0.2、0.4 和 0.6 µg/kg/h 用于无并发症的剖宫产会降低产妇对气管插管、手术刺激和拔管的血流动力学和激素反应，提高术后镇痛质量，不会对新生儿造成伤害效果。

本研究的目的是：

我们的研究工作将集中于确定 0.2、0.4 和 0.6 µg/kg/h 右美托咪定对简单剖宫产的以下影响。

1. 血液动力学 [心率、收缩压和平均血压] 变化。
2. 血浆皮质醇浓度的围手术期变化。
3. 血浆儿茶酚胺浓度的围手术期变化，即肾上腺素和去甲肾上腺素。
4. 关于 Apgar 评分、神经和适应能力评分 (NACS) 以及脐带静脉和动脉血气分析的新生儿结果。
5. 拔管条件的质量。
6. 术后镇痛质量。
7. 主要并发症（呼吸、心血管事件和新生儿不良结局）的发生率。

项目设计：

学习规划：

这项前瞻性随机安慰剂对照双盲研究将在当地机构伦理委员会批准后在法赫德国王大学医院产科进行。

研究阶段：该项目包括以下五个阶段：

• 第一阶段：文献综述收集与写作，耗时1个月。

• II 期：为期 1 个月的试点研究，以确定检测血流动力学反应 [心率和血压] 的显着变化 [Alpha 误差 0.05] 所需的样本量，其中插管、手术刺激和拔管术前使用右美托咪定治疗无并发症患者剖宫产以达到该研究的 85% 功效。

• 第三阶段：（7 个月）A. 测试术前使用不同剂量右美托咪定 [0.2、0.4 和 0.6 µg/kg/h] 对无并发症剖宫产的主要影响：对围手术期血流动力学反应、皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素变化 B. 测试次要结果变量；新生儿结局，如 Apgar 评分、神经和适应能力评分 (NACS)、脐带静脉和动脉血气分析、拔管条件和术后镇痛的质量以及主要并发症的发生率（呼吸、心血管事件和新生儿不良结局）。

取样点：

该研究将在大学法赫德国王医院的 DR 套房和产科进行 - Al khobar 研究期：9 个月。 I. 患者选择：年龄在 18-60 岁（ASA 身体状况 II-III）的约 80 名女性（美国麻醉医师协会 [ASA] I 和 II）中的择期患者，无并发症，单胎妊娠至少 36 周怀孕，谁将接受区域麻醉，并被安排在全身麻醉下进行择期剖宫产。 我们将排除有心脏病、肝脏或肾脏疾病病史的女性；对酰胺类局部麻醉剂过敏；癫痫;服用心血管药物的人；以及那些患有妊娠高血压、宫内生长受限或胎儿发育不良的证据。

I. 患者组和研究方案：所有患者将使用包含计算机生成的随机代码的密封信封随机分配到四组；接受安慰剂（生理盐水）[第 1 组]、右美托咪定 [第 2、3 和 4 组分别为 0.2、0.4 和 0.6 µg/kg/h，将在全身麻醉诱导前 10 分钟开始

二。麻醉和手术：

所有产妇将在手术前一天晚上和手术当天早上接受口服雷尼替丁 150 mg，并在诱导前 15 分钟接受 30 mL 0.3 mol/L 柠檬酸钠。 乳酸林格溶液 (500 mL) 将输注 20 分钟以上。 诱导前将保持左侧子宫移位。

使用计算机生成的随机化代码，受试者将被随机分配到两组。 安慰剂组 (n = 20) 将接受静脉注射。 在麻醉诱导前 20 分钟输注 0.1 mL/kg/h 0.9% 生理盐水。 右美托咪定组（每组 n = 20）将接受静脉注射。 在麻醉诱导前 20 分钟，以 0.1 mL/kg/h 的速度输注含有 2、4 和 6 µg/mL 右美托咪定的溶液。 安慰剂和右美托咪定溶液看起来是一样的，它们的输注将持续到皮肤闭合，此时它们的输注速率将降低 50%，直到拔管后 20 分钟。 测试溶液将由一名麻醉师在麻醉诱导前配制。 另一位对研究溶液不知情的麻醉师将给予麻醉剂并进行评估。 手术室的所有工作人员都不知道随机代码。

产妇监测将包括心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度、呼气末七氟醚和二氧化碳 (EtCO2) 浓度、神经肌肉阻滞以及使用 Datex-Ohmeda S/5 熵模块的反应熵 (RE) 和状态熵 (SE) (M-EntropyTM) (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finland).. 预充氧5分钟后，异丙酚1.5-2.5 mg/kg和琥珀胆碱1.5 mg/kg进行快速序贯诱导。 环状软骨加压，1分钟血压记录后进行喉镜检查，2分钟读数前完成气管插管。 根据熵读数，使用 45% 的氧气和 0.5-1 MAC 的七氟醚维持麻醉，终点为 SE 50 且 SE-RE 差异小于 10。 将给予罗库溴铵 0.6 mg/kg 用于肌肉松弛，以使用四连串刺激维持对第二次抽搐的抑制。

.对患者的肺进行换气以维持 4-4.6 kPa 的 EtCO2。 脐带结扎后输注10U催产素和芬太尼2μg/kg。 将停用七氟醚，并且在皮肤闭合开始时研究药物输注率将降低 50%。 手术结束时，用新斯的明50μg/kg和阿托品20μg/kg拮抗残余神经肌肉阻滞，拔管。 拔管后 20 分钟停止研究药物输注。

三、 将参与随后的术后患者评估的研究者将不知道患者组。

四、临床检查：将包括引产到分娩 (I-D)、拔管（从七氟烷停止到拔管的时间）和自主通气（开始自主呼吸到拔管之间的时间）的时间。 将使用 5 分等级量表评估气管拔管的质量： 1，无咳嗽或用力； 2、非常顺畅，咳嗽极少； 3、中度咳嗽； 4、明显的咳嗽或用力； 5，拔管不良，非常不舒服。25 输注前和输注后15分钟记录心率和平均动脉压（MAP）；在诱导后 1、2、3、4、5、6、7、8、9 和 10 分钟；交货后15和30分钟；以及拔管后 0、1、5、15、30 和 60 分钟。

产科医生将在胎盘分娩后每 5 分钟通过触诊评估子宫张力，使用 10 厘米视觉模拟评分（VAS；0，收缩良好；10，完全放松）。 如果 3 分钟后子宫张力仍不令人满意，将额外推注 5-U 催产素。

所有新生儿都将由不知道母亲随机分组的儿科医生进行评估。 分娩后1、5分钟Apgar评分，分娩后15分钟、2、24小时记录新生儿血压、心率、体温、动脉血氧饱和度、神经适应能力评分（NACS）。 NACS给出总分：最高40分，35-40分代表充满活力26 将确定得分为 35 分或以下的婴儿的百分比。

将报告围手术期副作用的存在，包括心动过缓、低血压、镇静、恶心和呕吐、新生儿体温过低、心动过缓或呼吸抑制。

V. 血液生化：将包括从双夹脐带采集的新生儿脐动脉 (UA) 和脐静脉 (UV) 样本，用于测量血液 pH 值、气体张力和碱过剩。

六。 样本收集和分析 对于激素测定：将收集母体静脉血样本 (MV) 用于测定皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素浓度，在五个时间点：术前、推注后立即、插管后 5 分钟、分娩后 1 小时、持续输注后1小时。

1. .样品类型：在 -70°C 下离心储存的血清等分试样。

2. .实验室分析：

   1. 血浆皮质醇水平将使用放射免疫测定技术（伽马涂层皮质醇 125IRIA；Nihon Sheering，千叶，日本）测定。
   2. 将使用放射免疫测定技术确定血浆儿茶酚胺 [肾上腺素和去甲肾上腺素] 水平。

四、统计分析：将使用社会科学统计软件包（SPSS Inc.，Chicago，IL）进行 1 个月的统计分析。 将使用 Kolmogorov-Smirnov 检验对数据进行正态性检验。 重复测量方差分析将用于分析右美托咪定给药后不同时间血液动力学数据的系列变化。 卡方检验将用于分类数据。 参数变量将通过在四组之间进行方差分析比较的一种方式进行分析，之后将进行事后 Tukey 的 HSD（真实显着差异）检验。 Kruskal-Wallis 单向方差分析将用于非参数荷尔蒙值的组间比较，事后成对比较将使用 Wilcoxon 秩和 t 检验进行。 数据将表示为平均值 (SD)、数量 (%) 或中位数 [范围]。 p < 0.05 的值将被视为代表统计显着性。

五、报告撰写：2个月