Dexmedetomidin pro porod císařským řezem

Přehled literatury Regionální anestezie se ve většině zemí stala anestetikem volby pro císařský řez; některé ženy však stále preferují celkovou anestezii před regionálními technikami. Existuje mnoho publikovaných kontrolovaných studií pro farmakologické modifikace sympatické odpovědi na laryngoskopii, tracheální intubaci a chirurgickou stimulaci, včetně opioidů, tenoxikamu, ketorolaku, lidokainu a paracetamolu.1-6 Podávání opioidů matce před porodem má však nepříznivou neonatální respirační depresi.1

Dexmedetomidin, specifický agonista a2-adrenoceptoru, byl schválen pro klinické použití pro sedaci pacientů, kteří potřebují mechanickou ventilaci na jednotce intenzivní péče. 7 Prokázal sedativní, analgetické a anxiolytické účinky po intravenózním (IV) podání.8 Má se za to, že sedativní účinek dexmedetomidinu je bezpečný a vhodný pro extubaci v sedaci, protože má malý vliv na dýchání.9

Starší studie testovala vliv předoperačního podání dexmedetomidinu 10 minut před úvodem do anestezie na hemodynamické změny po intubaci u 96 žen podstupujících abdominální hysterektomii. Zjistili, že zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence bylo významně menší ve skupině s vyšším dexmedetomidinem (0,6 µg/kg) než ve skupině s fyziologickým roztokem (P < 0,01). Také postintubační zvýšení srdeční frekvence bylo významně menší (P < 0,05) při použití dexmedetomidinu 0,6 µg/kg (zvýšení o 18 ± 3 bpm) ve srovnání s fentanylem (zvýšení o 26 ± 3 bpm). U pacientů užívajících dexmedetomidin 0,3 µg/kg se zvýšení krevního tlaku nebo srdeční frekvence nelišilo od pacientů užívajících fyziologický roztok.10

Jiní zjistili, že jediná preindukční intravenózní dávka dexmedetomidinu 2 µg/kg u 50 pacientů podstupujících menší ortopedický a obecný chirurgický výkon byla spojena se sníženou hemodynamickou odpovědí na tracheální intubaci a extubaci, intraoperační variabilitu srdeční frekvence, pooperační analgetika a anti- požadavky na zvracení a nižší perioperační koncentrace katecholaminů v séru. Častěji však byly epizody hypotenze a bradykardie.11

Podobně jiní uvedli, že předoperační podání jedné dávky dexmedetomidinu 50 pacientům naplánovaným na elektivní menší chirurgický zákrok vedlo k progresivnímu zvýšení sedace, omezilo hemodynamické odpovědi během laryngoskopie a snížilo potřebu opioidů a anestetik. 12

Nedávno jiní zjistili, že jednorázová dávka 0,5 µg/kg dexmedetomidinu podaná před úvodem do anestezie u 40 pacientů s ASA fyzického stavu I a II ve věku 20 až 60 let, u kterých byla plánována elektivní cholecystektomie, snížila požadavky na thiopental a snížila hodnoty srdeční frekvence minimální účinky na ejekční frakci (EF), end-diastolický index (EDI), srdeční index (CI) a index tepového objemu (SVI) nebo jakýkoli vliv na dobu zotavení.13

Esmaoglu a spolupracovníci porovnávali použití nasycovací dávky midazolamu 0,05 mg/kg, po níž následovala infuze 0,1 mg/kg/h a nasycovací dávka dexmedetomidinu 1 µg/kg za 20 minut, po které následovala kontinuální infuze 0,7 µg/kg/ h u 40 žen s eklampsií vyžadující ukončení těhotenství císařským řezem na jednotce intenzivní péče (JIP). Došli k závěru, že sedace dexmedetomidinem u pacientů s eklampsií je účinná při snižování poptávky po antihypertenzní medicíně a délce pobytu na JIP.14

Bezpečnost použití dexmedetomidinu na neonatální výsledek je velmi důležitou otázkou. Experimentální studie akutní expozice krys dexmedetomidinu v očekávané době porodu zaznamenala absenci jakýchkoli nepříznivých účinků na perinatální morfologii mláďat, jejich porodní hmotnost, délku temeno-záď, fyzický růst a postnatální chování.15 Jiní studovali přenos klonidinu a dexmedetomidinu přes izolovanou perfundovanou lidskou placentu. Dexmedetomidin mizel z mateřského oběhu rychleji než klonidin, zatímco do fetálního oběhu bylo transportováno ještě méně dexmedetomidinu. Bylo to způsobeno jeho větší retenci placentární tkáně, jejímž základem je pravděpodobně vyšší lipofilita dexmedetomidinu.16

Existuje mnoho publikovaných zpráv o bezpečnosti použití dexmedetomidinu u novorozenců a kojenců. Někteří autoři popsali úspěšné použití dexmedetomidinu jako jediného anestetika u čtyř kojenců vyžadujících celkovou anestezii pro přímou laryngoskopii a bronchoskopii se spontánní ventilací s adekvátními chirurgickými podmínkami a hemodynamickým a respiračním profilem.17-18 Jiní navrhli, že invazivní postupy lze úspěšně provádět u spontánně dýchajících kojenců a batolat s vrozenou srdeční vadou za použití dexmedetomidinu 1–3 µg/kg samotného nebo v kombinaci s nízkou dávkou ketaminu.19 Ostatní referovali o případu kojence podstupujícího endoskopickou opravu laryngeální štěrbiny, kde byla jako anestetická technika úspěšně použita kombinace infuzí dexmedetomidinu a propofolu.

V současné době neexistuje žádné použití schválené FDA u dětí. Navzdory této skutečnosti je v literatuře uváděno více než 1 000 pacientů dětského věku, kteří dostávali dexmedetomidin pro různé klinické aplikace na operačním sále i mimo něj. 20

Nedávno byla publikována zajímavá kazuistika o úspěšném použití dexmedetomidinu v dávce 1 µg/kg s následným podáváním 1 µg/kg/h po dobu 10 minut před porodem císařským řezem k usnadnění bdělého pacienta s endotracheální intubací z vláknové optiky se spinální svalovou atrofií typu III s poskytnutou adekvátní sedací bez respiračního ohrožení. Přestože farmakokinetické údaje nelze určit, tento případ potvrzuje existující údaje in vitro, že dexmedetomidin má významný placentární přenos. Přesto nebyly zjištěny závažné neonatální účinky.21 Podobně užívali další, i.v. dexmedetomidin úspěšně jako doplněk k PCA na bázi opioidů a celkové anestezii pro příslušné poskytnutí porodní analgezie a anestezie císařským řezem u rodičky s podvázanou míchou s příznivým výsledkem pro matku a novorozence.22

Existuje zajímavá redakční zpráva shrnutá, že praktici porodnické analgezie by pravděpodobně ocenili další prostředek pro poskytování úlevy od bolesti pro rodiče, které nejsou schopny nebo ochotny přijmout neurální blokádu. Úloha nízkodávkové infuze dexmedetomidinu k udržení lehké sedace a hemodynamické stability s minimálním rizikem respirační deprese by mohla být výhodná, zvláště při správném výběru a monitorování pacientů. Jeho účinky na těhotnou dělohu, uteroplacentární jednotku a novorozence musí být důkladně prozkoumány.23

Cíle projektu:

Předpokládáme, že předoperační použití různých dávek i.v. dexmedetomidin, konkrétně 0,2, 0,4 a 0,6 µg/kg/h od období před anestezií do pooperačního období pro nekomplikovaný porod císařským řezem, by snížil hemodynamické a hormonální odpovědi matky na endotracheální intubaci, škodlivou chirurgickou stimulaci a extubaci se zlepšenou kvalitou pooperační analgezie bez efekty.

Cíle této studie jsou:

Naše výzkumné úsilí se zaměří na identifikaci účinků 0,2, 0,4 a 0,6 µg/kg/h dexmedetomidinu pro nekomplikovaný porod císařským řezem na následující.

1. Hemodynamické změny [srdeční frekvence, systolický a střední krevní tlak].
2. Peroperační změny plazmatických koncentrací kortizolu.
3. Peroperační změny plazmatických koncentrací katecholaminů, jmenovitě adrenalinu a norepinefrinu.
4. Neonatální výsledek, pokud jde o skóre Apgar, skóre neurologické a adaptivní kapacity (NACS) a analýzy plynů z pupečníkové žilní a arteriální krve.
5. Kvalita extubačních podmínek.
6. Kvalita pooperační analgezie.
7. Výskyt hlavních komplikací (respirační, kardiovaskulární příhody a neonatální nežádoucí účinky).

Návrh projektu:

Studovat design:

Tato prospektivní randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie bude provedena na porodnické jednotce – King Fahd University Hospital, po schválení místním institucionálním etickým výborem.

Fáze studie: Projekt se skládal z pěti následujících fází:

• Fáze I: Shromažďování a psaní literárních přehledů, které zabere 1 měsíc.

• Fáze II: Pilotní studie po dobu 1 měsíce ke stanovení velikosti vzorku potřebné k detekci významných změn [Alfa chyba 0,05] v hemodynamických odpovědích [srdeční frekvence a krevní tlak] na intubaci, chirurgickou stimulaci a extubaci s předoperačním použitím dexmedetomidinu pro nekomplikované porod císařským řezem k dosažení 85% výkonu pro tuto studii.

• Fáze III: (7 měsíců) A. Testovat primární účinky předoperačního použití různých dávek dexmedetomidinu [0,2, 0,4 a 0,6 µg/kg/h] pro nekomplikovaný porod císařským řezem: na perioperační hemodynamické odpovědi, kortizol, adrenalin a změny norepinefrinu B. Testovat zahrnuté sekundární výstupní proměnné; neonatální výsledek, pokud jde o Apgar skóre, skóre neurologické a adaptivní kapacity (NACS) a analýzy plynů z pupečníkové žilní a arteriální krve, kvalitu extubačních podmínek a pooperační analgezie a výskyt hlavních komplikací (respirační, kardiovaskulární příhody a neonatální nežádoucí výsledek).

Vzorkovací web:

Studie bude provedena v DR apartmá a porodní jednotce v nemocnici King Fahd University - Al khobar Doba studia: 9 měsíců. I. Výběr pacientek: pacientky ve věku 18-60 let (fyzický stav ASA II-III) plánované na elektivní u přibližně 80 žen (Americká společnost anesteziologů [ASA] I a II), s nekomplikovaným, jednočetným těhotenstvím trvajícím alespoň 36 týdnů' těhotenství, které dostane regionální anestezii a byl u nich naplánován elektivní porod císařským řezem v celkové anestezii. Vyloučíme ženy s anamnézou onemocnění srdce, jater nebo ledvin; alergie na amidová lokální anestetika; epilepsie; ti, kteří užívají kardiovaskulární léky; a ty s hypertenzí vyvolanou těhotenstvím, prokázanou intrauterinní růstovou restrikcí nebo ohrožením plodu.

I. Skupiny pacientů a protokol studie: Všichni pacienti budou náhodně rozděleni pomocí zapečetěných obálek včetně počítačem generovaného randomizovaného kódu do čtyř skupin; dostávat buď placebo (fyziologický roztok) [skupina 1], dexmedetomidin [0,2, 0,4 a 0,6 µg/kg/h ve skupinách 2, 3 a 4, v daném pořadí, začne 10 minut před uvedením celkové anestezie

II. Anestezie a chirurgie:

Všechny rodičky dostanou orálně 150 mg ranitidinu večer před a ráno před operací a 30 ml 0,3 mol/l citrátu sodného 15 minut před indukcí. Laktátový Ringerův roztok (500 ml) bude infuzován po dobu 20 minut. Před indukcí bude zachován posun levé dělohy.

Subjekty budou náhodně rozděleny do dvou skupin pomocí počítačem generovaného randomizačního kódu. Skupina s placebem (n = 20) dostane i.v. infuze 0,1 ml/kg/h fyziologického roztoku 0,9%, 20 minut před indukcí anestezie. Dexmedetomidinové skupiny (n = 20 pro každou) dostanou i.v. infuze 0,1 ml/kg/h roztoku obsahujícího 2, 4 a 6 ug/ml dexmedetomidinu 20 minut před indukcí anestezie. Roztoky placeba a dexmedetomidinu budou vypadat identicky a jejich infuze budou pokračovat až do uzavření kůže, kdy se jejich rychlost infuze sníží o 50 % do 20 minut po extubaci. Testovací roztok připraví jeden anesteziolog před uvedením do anestezie. Jiný anesteziolog, který bude slepý vůči řešení studie, podá anestetikum a provede posouzení. Žádný personál na operačním sále nebude znát randomizační kód.

Monitorování matek bude zahrnovat elektrokardiografii, neinvazivní krevní tlak, pulzní oxymetrii, end-tidal koncentrace sevofluranu a oxidu uhličitého (EtCO2), neuromuskulární blokádu a entropii odezvy (RE) a stavovou entropii (SE) pomocí modulu Datex-Ohmeda S/5 Entropy (M-EntropyTM) (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finsko).. Po preoxygenaci po dobu 5 minut bude provedena rychlá sekvenční indukce s propofolem 1,5-2,5 mg/kg a suxamethoniem 1,5 mg/kg. Bude aplikován krikoidní tlak, laryngoskopie bude provedena po 1minutovém záznamu krevního tlaku a tracheální intubace bude dokončena před 2minutovým odečtem. Anestezie bude udržována 45% kyslíkem s 0,5-1 MAC sevofluranu na základě odečtení entropie, kde koncový bod byl SE 50 a rozdíl SE-RE menší než 10. Rokuronium 0,6 mg/kg bude podáváno pro svalovou relaxaci, aby se udrželo potlačení druhého záškubu pomocí série čtyř stimulací.

. Plíce pacientů budou ventilovány, aby se udržela hodnota EtCO2 4-4,6 kPa. Po sevření pupeční šňůry budou podávány infuze 10 U oxytocinu a fentanylu 2 μg/kg. Sevofluran bude vysazen a rychlost infuze studovaného léku bude na začátku uzavírání kůže snížena o 50 %. Na konci operace bude reziduální nervosvalová blokáda antagonizována neostigminem 50 μg/kg a atropinem 20 μg/kg a trachea bude extubována. Infuze studovaného léku bude přerušena 20 minut po extubaci.

III. Zkoušející, kteří se budou podílet na následném pooperačním hodnocení pacienta, budou zaslepeni ze skupiny pacientů.

IV. Klinické vyšetření: bude zahrnovat časy pro indukci do porodu (I-D), extubaci (doba od přerušení podávání sevofluranu do extubace) a spontánní ventilaci (čas mezi začátkem spontánního dýchání a extubací). Kvalita tracheální extubace bude hodnocena pomocí 5bodové hodnotící škály: 1, žádné kašlání nebo namáhání; 2, velmi hladký, minimální kašel; 3, mírný kašel; 4, výrazný kašel nebo namáhání; a 5, špatná extubace, velmi nepříjemné.25 Srdeční frekvence a střední arteriální tlak (MAP) budou zaznamenány před a 15 minut po bolusové infuzi; v 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 minutách po indukci; 15 a 30 minut po porodu; a 0, 1, 5, 15, 30 a 60 minut po extubaci.

Porodník bude hodnotit tonus dělohy palpací každých 5 minut po porodu placenty za použití 10 cm vizuálního analogového skóre (VAS; 0, dobře stažené; 10, zcela uvolněné). Pokud tonus dělohy zůstane neuspokojivý po 3 minutách, bude podán další 5U bolus oxytocinu.

Všichni novorozenci budou vyšetřeni dětským lékařem, který si není vědom randomizace matek. Skóre Apgar v 1. a 5. minutě a krevní tlak novorozenců, srdeční frekvence, teplota, saturace arteriálního kyslíku a skóre neurologické a adaptivní kapacity (NACS) budou zaznamenány 15 minut a 2 a 24 hodin po porodu. NACS udává celkové skóre: maximum je 40 a skóre 35-40 označuje vitalitu.26 Bude stanoveno procento kojenců s hodnocením 35 nebo méně.

Bude hlášena přítomnost perioperačních vedlejších účinků, včetně bradyarytmie, hypotenze, sedace, nevolnosti a zvracení, novorozenecké hypotermie, bradykardie nebo respirační deprese.

V. Biochemie krve: bude zahrnovat odběr vzorků neonatální pupeční tepny (UA) a pupeční žíly (UV) z dvojitě sevřeného segmentu pupeční šňůry pro měření pH krve, napětí plynů a přebytku báze.

VI. Odběr a analýza vzorků Pro hormonální testy: Vzorky mateřské žilní krve (MV) budou odebrány pro stanovení koncentrací kortizolu, epinefrinu a norepinefrinu v pěti bodech: před operací, ihned po bolusové infuzi, 5 minut po intubaci, 1 h po porodu, a 1 h po kontinuální infuzi.

1. . Typ vzorků: odstředěné skladované alikvoty séra při -70°C.

2. . Laboratorní analýza:

   1. Plazmatické hladiny kortizolu budou stanoveny pomocí techniky radioimunologického testu (Gamma Coat Cortisol 125IRIA; Nihon Sheering, Chiba, Japonsko).
   2. Plazmatické hladiny katecholaminů [epinefrinu a norepinefrinu] budou stanoveny pomocí techniky radioimunologického testu.

IV. Statistická analýza: 1 měsíc Statistická analýza bude provedena pomocí Statistického balíčku pro sociální vědy (SPSS Inc., Chicago, IL). Data budou testována na normalitu pomocí Kolmogorov-Smirnovova testu. Analýza variance opakovaných měření bude použita pro analýzu sériových změn hemodynamických dat v různých časech po podání dexmedetomidinu. Pro kategorická data bude použit chí-kvadrát test. Parametrické proměnné budou analyzovány jednosměrným srovnáním ANOVA mezi čtyřmi skupinami a bude následovat post hoc Tukeyho HSD (upřímně významný rozdíl) test. Kruskal-Wallisova jednocestná ANOVA bude provedena pro meziskupinová srovnání pro neparametrické hormonální hodnoty a post hoc párová srovnání budou provedena pomocí Wilcoxonova rank sum t testu. Data budou vyjádřena jako průměr (SD), počet (%) nebo medián [rozsah]. Hodnota p < 0,05 bude považována za statistickou významnost.

V. Psaní zprávy:2 měsíce