Дексмедетомидин для кесарева сечения

Обзор литературы Регионарная анестезия стала анестезией выбора при кесаревом сечении в большинстве стран; однако некоторые женщины по-прежнему предпочитают общую анестезию регионарным методам. Существует множество опубликованных контролируемых исследований фармакологических модификаций симпатического ответа на ларингоскопию, интубацию трахеи и хирургическую стимуляцию, включая опиоиды, теноксикам, кеторолак, лидокаин и парацетамол.1-6 Однако введение опиоидов матери перед родами вызывает неблагоприятное угнетение дыхания новорожденного.1

Дексмедетомидин, специфический агонист α2-адренорецепторов, одобрен для клинического применения для седации у пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии. 7 Он показал седативный, обезболивающий и анксиолитический эффекты после внутривенного (IV) введения. 8 Считается, что седативный эффект дексмедетомидина безопасен и подходит для экстубации под седацией, поскольку он мало влияет на дыхание. 9

В более раннем исследовании изучалось влияние предоперационного введения дексмедетомидина за 10 минут до индукции анестезии на гемодинамические изменения после интубации у 96 женщин, перенесших абдоминальную гистерэктомию. Они обнаружили, что повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений было значительно меньше в группе с более высоким содержанием дексмедетомидина (0,6 мкг/кг), чем в группе с физиологическим раствором (P <0,01). Кроме того, постинтубационный прирост частоты сердечных сокращений был значительно меньше (P < 0,05) при применении дексмедетомидина в дозе 0,6 мкг/кг (увеличение на 18 ± 3 уд/мин) по сравнению с фентанилом (увеличение на 26 ± 3 уд/мин). У пациентов, получавших 0,3 мкг/кг дексмедетомидина, повышение артериального давления или частоты сердечных сокращений не отличалось от такового у пациентов, получавших физиологический раствор.10

Другие обнаружили, что однократное внутривенное введение дексмедетомидина в дозе 2 мкг/кг у 50 пациентов, перенесших малые ортопедические и общие хирургические вмешательства, было связано со снижением гемодинамического ответа на интубацию и экстубацию трахеи, интраоперационной вариабельностью сердечного ритма, послеоперационным обезболивающим и антигипертензивным эффектом. потребность в рвотных средствах и более низкие периоперационные концентрации катехоламинов в сыворотке. Однако были более частые эпизоды гипотонии и брадикардии.11

Аналогичным образом, другие сообщали, что предоперационное введение разовой дозы дексмедетомидина 50 пациентам, которым планировалось плановое малое хирургическое вмешательство, приводило к прогрессирующему усилению седативного эффекта, притупляло гемодинамические реакции во время ларингоскопии и снижало потребность в опиоидах и анестетиках. 12

Недавно другие исследователи обнаружили, что однократная доза 0,5 мкг/кг дексмедетомидина, введенная перед индукцией анестезии у 40 пациентов с физическим статусом I и II по ASA в возрасте от 20 до 60 лет, которым была назначена плановая холецистэктомия, снижала потребность в тиопентале, снижала частоту сердечных сокращений. , минимальное влияние на фракцию выброса (EF), конечно-диастолический индекс (EDI), сердечный индекс (CI) и индекс ударного объема (SVI) или какое-либо влияние на время восстановления.13

Esmaoglu и соавт. сравнили применение ударной дозы мидазолама 0,05 мг/кг с последующей инфузией 0,1 мг/кг/ч и ударной дозы дексмедетомидина 1 мкг/кг каждые 20 минут с последующей непрерывной инфузией 0,7 мкг/кг/ч. ч у 40 женщин с эклампсией, которым потребовалось прерывание беременности путем кесарева сечения в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Они пришли к выводу, что седация дексмедетомидином у пациентов с эклампсией эффективно снижает потребность в антигипертензивных препаратах и ​​продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.14

Безопасность применения дексмедетомидина в отношении неонатальных исходов является очень важным вопросом. Экспериментальное исследование острого воздействия дексмедетомидина на крыс в ожидаемые сроки родов зафиксировало отсутствие какого-либо неблагоприятного воздействия на перинатальную морфологию детенышей, их вес при рождении, длину от темени до крестца, физический рост и послеродовые поведенческие характеристики.15 Другие изучали перенос клонидина и дексмедетомидина через изолированную перфузируемую плаценту человека. Дексмедетомидин выводился из кровотока матери быстрее, чем клонидин, в то время как в кровоток плода транспортировалось еще меньше дексмедетомидина. Это было связано с его большей задержкой в ​​плацентарной ткани, в основе которой, вероятно, лежит более высокая липофильность дексмедетомидина.16

Имеется много опубликованных отчетов о безопасности применения дексмедетомидина у новорожденных и детей грудного возраста. Некоторые авторы описали успешное использование дексмедетомидина в качестве единственного анестетика у четырех младенцев, нуждающихся в общей анестезии для прямой ларингоскопии и бронхоскопии со спонтанной вентиляцией легких при адекватных хирургических условиях и гемодинамическом и дыхательном профилях.17-18 Другие предположили, что инвазивные процедуры могут быть успешно выполнены у спонтанно дышащих младенцев и детей младшего возраста с врожденными пороками сердца с использованием дексмедетомидина в дозе 1-3 мкг/кг отдельно или в сочетании с низкими дозами кетамина.19 Другие сообщили о случае младенца, перенесшего эндоскопическую коррекцию расщелины гортани, где в качестве метода анестезии успешно использовалась комбинация инфузий дексмедетомидина и пропофола.

В настоящее время нет одобренного FDA использования у детей. Несмотря на этот факт, в литературе описано более 1000 пациентов детского возраста, которые получали дексмедетомидин для различных клинических применений в операционной и вне ее. 20

Недавно был опубликован интересный отчет об успешном применении дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг с последующим введением 1 мкг/кг/ч за 10 минут до кесарева сечения для облегчения фиброоптической эндотрахеальной интубации в сознании пациентки со спинальной мышечной атрофией III типа с обеспечением адекватной седации. , без дыхательных нарушений. Хотя фармакокинетические данные не могут быть определены, этот случай подтверждает существующие данные in vitro о том, что дексмедетомидин в значительной степени проникает через плаценту. Тем не менее, серьезных неонатальных эффектов обнаружено не было.21 Точно так же другие используемые, i.v. дексмедетомидин успешно используется в качестве дополнения к АКП на основе опиоидов и общей анестезии для соответствующего обезболивания родов и анестезии при кесаревом сечении у рожениц с фиксированным спинным мозгом с благоприятным исходом для матери и новорожденного.22

В заинтересованном редакционном отчете резюмируется, что практикующие акушерские анальгетики, вероятно, были бы признательны за дополнительное средство для облегчения боли у рожениц, которые не могут или не хотят получать нейроаксиальную блокаду. Роль инфузии низких доз дексмедетомидина для поддержания легкого седативного эффекта и гемодинамической стабильности с минимальным риском угнетения дыхания может быть полезной, особенно при правильном отборе пациентов и наблюдении. Его влияние на беременную матку, маточно-плацентарную систему и новорожденного должно быть тщательно изучено.23

Цели проекта:

Мы предполагаем, что предоперационное использование различных доз в.в. дексмедетомидин, а именно 0,2, 0,4 и 0,6 мкг/кг/ч от периода до анестезии до послеоперационного периода при неосложненном кесаревом сечении, уменьшит гемодинамический и гормональный ответы матери на эндотрахеальную интубацию, хирургическую стимуляцию и экстубацию с улучшением качества послеоперационной анальгезии без вредного воздействия на новорожденного. последствия.

Целями настоящего исследования являются:

Наши исследовательские усилия будут сосредоточены на выявлении эффектов дексмедетомидина в дозах 0,2, 0,4 и 0,6 мкг/кг/ч при неосложненном кесаревом сечении на следующие факторы.

1. Изменения гемодинамики [частоты сердечных сокращений, систолического и среднего артериального давления].
2. Периоперационные изменения концентрации кортизола в плазме.
3. Периоперационные изменения концентрации катехоламинов плазмы, а именно адреналина и норадреналина.
4. Неонатальный исход по шкале Апгар, шкале неврологической и адаптационной способности (NACS) и анализам газов венозной и артериальной крови пуповины.
5. Качество условий экстубации.
6. Качество послеоперационного обезболивания.
7. Частота основных осложнений (респираторные, сердечно-сосудистые события и неонатальные неблагоприятные исходы).

Дизайн проекта:

Дизайн исследования:

Это проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование будет проводиться в родильном отделении университетской больницы им. короля Фахда после одобрения Местным институциональным этическим комитетом.

Этапы исследования: Проект состоял из пяти следующих этапов:

• Этап I: Сбор и написание литературного обзора, который займет 1 месяц.

• Фаза II: Пилотное исследование продолжительностью 1 месяц для определения размера выборки, необходимого для выявления значительных изменений [альфа-ошибка 0,05] гемодинамических ответов [частоты сердечных сокращений и артериального давления] на интубацию, хирургическую стимуляцию и экстубацию с предоперационным применением дексмедетомидина при неосложненных кесарево сечение для достижения 85% мощности для этого исследования.

• Фаза III: (7 месяцев) A. Проверить первичные эффекты предоперационного применения различных доз дексмедетомидина [0,2, 0,4 и 0,6 мкг/кг/ч] при неосложненном кесаревом сечении: на периоперационные гемодинамические реакции, кортизол, адреналин и изменения норадреналина B. Для проверки включенных вторичных исходных переменных; неонатальный исход по шкале Апгар, шкале неврологической и адаптационной способности (NACS) и анализу газов венозной и артериальной крови пуповины, качеству условий экстубации и послеоперационного обезболивания, а также частоте серьезных осложнений (респираторные, сердечно-сосудистые события и неонатальный неблагоприятный исход).

Место отбора проб:

Исследование будет проводиться в отделении реанимации и родильном отделении больницы им. короля Фахда Университета Аль-Хобар. Срок исследования: 9 месяцев. I. Отбор пациенток: пациентки в возрасте 18-60 лет (физический статус II-III по ASA), запланированные для планового обследования у 80 женщин (Американское общество анестезиологов [ASA] I и II) с неосложненной одноплодной беременностью сроком не менее 36 недель. беременности, которым будет проведена регионарная анестезия и которым запланировано плановое кесарево сечение под общим наркозом. Мы исключим женщин с заболеваниями сердца, печени или почек в анамнезе; аллергия на амидные местные анестетики; эпилепсия; тем, кто принимает сердечно-сосудистые препараты; и те, у кого гипертензия, вызванная беременностью, признаки задержки внутриутробного развития или нарушения плода.

I. Группы пациентов и протокол исследования. Все пациенты будут случайным образом распределены с использованием запечатанных конвертов, содержащих сгенерированный компьютером рандомизированный код, на четыре группы; для получения либо плацебо (физиологического раствора) [группа 1], либо дексмедетомидина [0,2, 0,4 и 0,6 мкг/кг/ч в группах 2, 3 и 4 соответственно, начинают за 10 минут до индукции общей анестезии

II. Анестезия и хирургия:

Все роженицы будут получать перорально ранитидин в дозе 150 мг накануне и утром в день операции и 30 мл 0,3 моль/л цитрата натрия за 15 минут до индукции. Раствор лактата Рингера (500 мл) вводят в течение 20 мин. Перед индукцией сохраняется смещение матки влево.

Субъекты будут случайным образом распределены по двум группам с использованием сгенерированного компьютером кода рандомизации. Группа плацебо (n = 20) получит в/в. инфузия 0,1 мл/кг/ч 0,9% физиологического раствора за 20 мин до индукции анестезии. Группы дексмедетомидина (n = 20 для каждой) будут получать внутривенно. инфузия 0,1 мл/кг/ч раствора, содержащего 2, 4 и 6 мкг/мл дексмедетомидина, за 20 мин до индукции анестезии. Растворы плацебо и дексмедетомидина будут выглядеть одинаково, и их инфузия будет продолжаться до закрытия кожи, когда скорость их инфузии будет снижена на 50% до 20 минут после экстубации. Тестовый раствор будет подготовлен одним анестезиологом до индукции анестезии. Другой анестезиолог, который не знает об исследуемом растворе, введет анестетик и проведет оценку. Весь персонал в операционной не будет знать код рандомизации.

Мониторинг матери будет включать электрокардиографию, неинвазивное артериальное давление, пульсоксиметрию, концентрацию севофлюрана и углекислого газа (EtCO2) в конце выдоха, нервно-мышечную блокаду, энтропию ответа (RE) и энтропию состояния (SE) с использованием модуля энтропии Datex-Ohmeda S/5. (M-EntropyTM) (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Хельсинки, Финляндия). После преоксигенации в течение 5 минут будет проведена быстрая последовательная индукция пропофолом 1,5-2,5 мг/кг и суксаметонием 1,5 мг/кг. Перстневидное давление будет применено, ларингоскопия будет выполнена после 1-минутной записи артериального давления, а интубация трахеи будет завершена до 2-минутного измерения. Анестезия будет поддерживаться 45% кислородом с 0,5-1 ПДК севофлюрана на основе показаний энтропии, где конечной точкой была SE 50 и разница SE-RE менее 10. Рокуроний в дозе 0,6 мг/кг будет вводиться для мышечной релаксации, чтобы поддерживать подавление второго подергивания с помощью стимуляции по схеме «четыре».

. Легкие пациентов будут вентилироваться для поддержания EtCO2 на уровне 4-4,6 кПа. После пережатия пуповины проводят инфузии 10 ЕД окситоцина и фентанила 2 мкг/кг. Применение севофлурана будет прекращено, а скорость инфузии исследуемого препарата будет снижена на 50% в начале наложения швов. В конце операции остаточная нервно-мышечная блокада будет устранена с помощью неостигмина 50 мкг/кг и атропина 20 мкг/кг, а трахея будет экстубирована. Вливание исследуемого препарата будет прекращено через 20 минут после экстубации.

III. Исследователи, которые будут участвовать в последующем послеоперационном обследовании пациентов, не будут знать группу пациентов.

IV. Клиническое обследование: будет регистрироваться время индукции до родов (I-D), экстубации (время от прекращения приема севофлурана до экстубации) и спонтанной вентиляции (время между началом спонтанного дыхания и экстубацией). Качество экстубации трахеи оценивали по 5-балльной шкале: 1 — кашля и напряжения нет; 2, очень гладкий, минимальный кашель; 3, умеренный кашель; 4, выраженный кашель или напряжение; и 5, плохая экстубация, очень неудобно.25 Частота сердечных сокращений и среднее артериальное давление (САД) будут зарегистрированы до и через 15 минут после болюсной инфузии; через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 мин после индукции; через 15 и 30 мин после родов; через 0, 1, 5, 15, 30 и 60 мин после экстубации.

Акушер будет оценивать тонус матки путем пальпации каждые 5 минут после рождения плаценты, используя 10-сантиметровую визуальную аналоговую шкалу (ВАШ; 0 — хорошо сокращена; 10 — полностью расслаблена). Если через 3 мин тонус матки остается неудовлетворительным, вводят дополнительно 5 ЕД болюсно окситоцина.

Всех новорожденных будет осматривать педиатр, не зная о рандомизации матерей. Оценки по шкале Апгар через 1 и 5 минут, а также артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура, насыщение артериальной крови кислородом и оценка неврологической и адаптационной способности (NACS) новорожденных будут регистрироваться через 15 минут и через 2 и 24 часа после родов. NACS дает общий балл: максимальное значение равно 40, а балл 35–40 указывает на энергичность26. Будет определен процент младенцев, набравших 35 или менее баллов.

Будет сообщено о наличии периоперационных побочных эффектов, включая брадиаритмию, гипотензию, седативный эффект, тошноту и рвоту, неонатальную гипотермию, брадикардию или угнетение дыхания.

V. Биохимия крови: будет включать сбор образцов неонатальной пупочной артерии (UA) и пупочной вены (UV) из сегмента пуповины, пережатого двойным зажимом, для измерения pH крови, напряжения газов и избытка оснований.

VI. Сбор и анализ образцов Для гормональных анализов: Образцы венозной крови матери (MV) будут собираться для определения концентрации кортизола, адреналина и норадреналина в пяти точках: до операции, сразу после болюсной инфузии, через 5 минут после интубации, через 1 час после родов, и через 1 ч после непрерывной инфузии.

1. . Тип образцов: центрифугированные аликвоты сыворотки, хранящиеся при -70°С.

2. . Лабораторный анализ:

   1. Уровни кортизола в плазме будут определять с использованием метода радиоиммуноанализа (Gamma Coat Cortisol 125IRIA; Nihon Sheering, Chiba, Japan).
   2. Уровни катехоламинов [адреналина и норадреналина] в плазме будут определяться с помощью метода радиоиммуноанализа.

IV. Статистический анализ: 1 месяц. Статистический анализ будет проводиться с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Данные будут проверены на нормальность с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Дисперсионный анализ повторных измерений будет использоваться для анализа серийных изменений гемодинамических данных в разное время после введения дексмедетомидина. Тест хи-квадрат будет использоваться для категорийных данных. Параметрические переменные будут проанализированы путем одностороннего сравнения ANOVA между четырьмя группами, после чего будет проведен апостериорный тест Тьюки HSD (честно значимая разница). Однофакторный дисперсионный анализ Крускала-Уоллиса будет выполняться для межгрупповых сравнений непараметрических гормональных значений, а апостериорные попарные сравнения будут выполняться с использованием t-критерия суммы рангов Уилкоксона. Данные будут представлены в виде среднего (SD), числа (%) или медианы [диапазон]. Значение p < 0,05 считается статистически значимым.

V. Написание отчета: 2 месяца