联合化疗治疗成年新诊断急性淋巴细胞白血病患者

目标：

基本的

• 确定高风险儿科治疗方案对新诊断的急性淋巴细胞白血病 (ALL) 成年患者的可行性、毒性和疗效。
• 探讨培门冬酶IV的相对毒性。
• 探讨在费城染色体阳性 ALL 患者的多药化疗中加入甲磺酸伊马替尼的相对疗效和毒性。

中学

• 估计诱导治疗结束时的完全缓解（CR）率并计算相应的90%置信区间（CI）。
• 估计在诱导治疗结束时达到 CR 的部分患者的无病生存期 (DFS)，定义为从达到 CR 到首次疾病复发或死亡的时间。
• 估计总生存期 (OS)，定义为所有患者从进入研究到因任何原因死亡的时间。
• 计算中位数、2 年和 3 年 DFS 和 OS 率及其相应的 95% CI。
• 评估泼尼松前期反应、不同时间点的微小残留病、酪氨酸激酶突变的频率和类型以及诊断时的基因表达谱的预后意义。

大纲：这是一项多中心研究。

• 类固醇前期治疗（对于过去 7 天内未接受过类固醇治疗的患者）：患者在第 0 天或第 1 天鞘内注射阿糖胞苷 (IT)，并在第 1-3 天每天 3 次静脉注射甲基强的松龙。
• 诱导治疗（第 1-4 周）：患者在第 4、11、18 和 25 天接受硫酸长春新碱静脉注射；第 4 天和第 5 天盐酸多柔比星 IV；第 6 天氨甲蝶呤 IV； pegaspargase IV 在第 7 天超过 1 小时；在第 4-32 天每天口服 2-3 次泼尼松或泼尼松龙，或每天 3 次静脉注射甲基泼尼松龙。 患者还在第 18 天接受甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松 IT，并在第 32 天接受甲氨蝶呤 IT。 诱导治疗完成后，记录完全缓解 (CR) 的患者继续进行巩固 IA 治疗（A 组）。 部分缓解的患者继续进行巩固 IC 治疗（B 组）。 患有难治性疾病的患者从研究中移除。

• 巩固 I 治疗（第 5-13 周）：根据患者的 CR 状态将患者分配到 2 组中的 1 组。

  • A 组（第 32 天达到 CR 的患者或恢复延迟的患者）：

    • 巩固 IA 治疗（第 5-7 周）：患者在第 1 天接受硫酸长春新碱静脉注射、盐酸多柔比星静脉注射、甲氨蝶呤 IT 和大剂量甲氨蝶呤静脉注射。 患者还在第 1-14 天每天口服一次巯基嘌呤。 然后患者进行巩固 IB 治疗。
    • 巩固 IB 治疗（第 8-10 周）：患者在第 1 天接受超过 1 小时的环磷酰胺静脉注射和甲氨蝶呤 IT，在第 2-5 天和第 9-12 天接受低剂量阿糖胞苷静脉注射或皮下注射 (SC)，并且每天口服一次巯基嘌呤第 1-14 天。 然后患者进行巩固 IC 治疗。
    • 巩固 IC 治疗（第 11-13 周）：患者在第 1 天和第 2 天接受高剂量阿糖胞苷静脉注射超过 3 小时，每天两次，在第 3-5 天接受磷酸依托泊苷静脉注射超过 2 小时，并在第 1-5 天每天两次口服地塞米松. 从第 8 天开始，患者还每 2 周接受 pegaspargase IV 超过 1 小时，并在 CNS 治疗和巩固 II 治疗期间继续，直到总共施用 15 个剂量。 巩固 IC 治疗完成后，患者进行 CNS 治疗。

  • B组（多药诱导化疗32天后未能进入CR的患者）：

    • 巩固 IC 治疗（第 5-7 周）：患者在第 1 天和第 2 天接受高剂量阿糖胞苷静脉注射超过 3 小时，每天两次，在第 3-5 天接受磷酸依托泊苷静脉注射超过 2 小时，并在第 1-5 天每天两次口服地塞米松. 在巩固 IC 治疗结束时达到 CR 的患者继续进行巩固 IA 治疗。 在巩固 IC 治疗结束时原始细胞计数 > 5% 的患者从研究中移除。
    • 巩固 IA 治疗（第 8-10 周）：患者在第 1 天接受硫酸长春新碱静脉注射、盐酸多柔比星静脉注射、甲氨蝶呤 IT 和大剂量甲氨蝶呤静脉注射。 患者还在第 1-14 天每天口服一次巯基嘌呤。 然后患者进行巩固 IB 治疗。
    • 巩固 IB 治疗（第 11-13 周）：患者接受超过 1 小时的环磷酰胺静脉注射，第 1 天接受甲氨蝶呤 IT，第 2-5 天和第 9-12 天接受低剂量阿糖胞苷静脉注射或皮下注射，第 1-1 天每天口服一次巯基嘌呤14. 从第 8 天开始，患者还每 2 周接受 pegaspargase IV 超过 1 小时，并在 CNS 治疗和巩固 II 治疗期间继续，直到总共施用 15 个剂量。 巩固 IB 治疗完成后，患者进行 CNS 治疗。
• CNS 治疗（第 14-16 周）：患者在第 1 天接受硫酸长春新碱静脉注射和盐酸多柔比星静脉注射，在第 1-14 天每天口服一次巯基嘌呤，在第 1-5 天每天两次口服地塞米松，以及巩固治疗 I 中描述的培门冬酶. 患者还每周两次接受甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松 IT，共 4 剂，并每天接受一次颅内照射，持续 8-10 天。 CNS 治疗完成后，患者进行巩固 II 治疗。
• 巩固 II 治疗（第 17-43 周）：患者在第 1 天接受硫酸长春新碱 IV 和盐酸多柔比星 IV，第 1-14 天每天口服一次巯基嘌呤，第 1-5 天每天两次口服地塞米松，以及如巩固 I 中所述的培门冬酶治疗。 每 3 周重复一次治疗，直到患者接受累积剂量为 300 mg/m^2 的盐酸多柔比星，并且已给予 pegaspargase 30 周缓解后。 当患者完成盐酸多柔比星治疗后，他们每周接受一次甲氨蝶呤静脉注射（接受甲氨蝶呤 IT 治疗的那一周除外）。 患者还每 18 周接受一次甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松 IT（第一剂在 CNS 治疗期间第一次腰椎穿刺后 18 周给予）。 完成巩固 II 治疗后，患者继续接受继续治疗。
• 继续治疗（第 44-113 周）：患者在第 1 天接受硫酸长春新碱静脉注射；第 1、8 和 15 天给予甲氨蝶呤 IV；在第 1-14 天每天口服一次巯基嘌呤；第 1-5 天每天两次口服地塞米松。 每 3 周重复一次治疗，持续 CR 共计 104 周（24 个月）。 患者还每 18 周接受一次甲氨蝶呤、阿糖胞苷和氢化可的松 IT。 患者在接受甲氨蝶呤 IT 治疗的那一周不接受甲氨蝶呤 IV 治疗。

患有费城染色体阳性疾病或在分子研究中发现 bcr-abl 易位的患者也从诱导治疗的第 14 天开始每天一次口服甲磺酸伊马替尼，一直持续到完成继续治疗。 这些患者应根据供体可用性和患者的医疗状况尽快进行同种异体干细胞移植。

定期收集骨髓、外周血和其他样本用于研究（包括微小残留病分析、基因表达谱分析和酪氨酸激酶测序）。

完成研究治疗后，患者每月接受一次随访，持续 6 个月，每 2 个月一次，持续 6 个月，每 4 个月一次，持续 1 年，每 6 个月一次，持续 1 年，之后每年一次。