Quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

OBJETIVOS:

Primario

• Determinar la viabilidad, la toxicidad y la eficacia de un régimen de tratamiento pediátrico de alto riesgo en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada.
• Explorar la toxicidad relativa de la pegaspargasa IV.
• Explorar la eficacia y la toxicidad relativas de agregar mesilato de imatinib a la quimioterapia multifarmacológica para pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo.

Secundario

• Estimar la tasa de remisión completa (RC) al final de la terapia de inducción y calcular el intervalo de confianza (IC) del 90% correspondiente.
• Estimar la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como el tiempo desde que se logra una RC hasta la primera recurrencia de la enfermedad o la muerte, de un subconjunto de pacientes que logran una RC al final de la terapia de inducción.
• Estimar la supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde el ingreso al estudio hasta la muerte por cualquier causa, de todos los pacientes.
• Para calcular la mediana, las tasas de SLE y SG a los 2 y 3 años y sus IC del 95 % correspondientes.
• Evaluar la importancia pronóstica de la respuesta de la profase de prednisona, la enfermedad residual mínima en varios puntos temporales, la frecuencia y el tipo de mutaciones de tirosina quinasa y los perfiles de expresión génica en el momento del diagnóstico.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico.

• Terapia con profase de esteroides (para pacientes que no han recibido esteroides en los últimos 7 días): los pacientes reciben citarabina por vía intratecal (IT) el día 0 o 1 y metilprednisolona IV 3 veces al día los días 1-3.
• Terapia de inducción (semanas 1 a 4): los pacientes reciben sulfato de vincristina IV los días 4, 11, 18 y 25; clorhidrato de doxorrubicina IV los días 4 y 5; metotrexato IV el día 6; pegaspargasa IV durante 1 hora el día 7; y prednisona o prednisolona por vía oral 2-3 veces al día o metilprednisolona IV 3 veces al día en los días 4-32. Los pacientes también reciben metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT el día 18 y metotrexato IT el día 32. Después de completar la terapia de inducción, los pacientes con remisión completa (CR) documentada pasan a la terapia IA de consolidación (grupo A). Los pacientes con remisión parcial proceden a la terapia IC de consolidación (grupo B). Los pacientes con enfermedad refractaria se eliminan del estudio.

• Terapia de consolidación I (semanas 5 a 13): los pacientes se asignan a 1 de 2 grupos según su estado CR.

  • Grupo A (pacientes que lograron RC en el día 32 o pacientes con recuperación tardía):

    • Terapia de consolidación IA (semanas 5 a 7): los pacientes reciben sulfato de vincristina IV, clorhidrato de doxorrubicina IV, metotrexato IT y metotrexato IV en dosis altas el día 1. Los pacientes también reciben mercaptopurina oral una vez al día en los días 1 a 14. Luego, los pacientes proceden a la terapia de consolidación IB.
    • Terapia de consolidación IB (semanas 8-10): Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora y metotrexato IT el día 1, citarabina en dosis bajas IV o subcutánea (SC) los días 2-5 y 9-12, y mercaptopurina oral una vez al día el día 1. días 1-14. Luego, los pacientes proceden a la terapia IC de consolidación.
    • Terapia IC de consolidación (semanas 11 a 13): los pacientes reciben dosis altas de citarabina IV durante 3 horas dos veces al día los días 1 y 2, fosfato de etopósido IV durante 2 horas los días 3 a 5 y dexametasona oral dos veces al día los días 1 a 5 . Los pacientes también reciben pegaspargasa IV durante 1 hora cada 2 semanas a partir del día 8 y continuando durante la terapia del SNC y la terapia de consolidación II hasta que se administren un total de 15 dosis. Después de completar la terapia IC de consolidación, los pacientes continúan con la terapia del SNC.

  • Grupo B (pacientes que no lograron ingresar a una CR después de 32 días de quimioterapia de inducción con múltiples agentes):

    • Terapia IC de consolidación (semanas 5 a 7): los pacientes reciben dosis altas de citarabina IV durante 3 horas dos veces al día los días 1 y 2, fosfato de etopósido IV durante 2 horas los días 3 a 5 y dexametasona oral dos veces al día los días 1 a 5 . Los pacientes que logran RC al final de la terapia IC de consolidación pasan a la terapia IA de consolidación. Los pacientes con un recuento de blastos > 5 % al final de la terapia de consolidación con CI se eliminan del estudio.
    • Terapia de consolidación IA (semanas 8 a 10): los pacientes reciben sulfato de vincristina IV, clorhidrato de doxorrubicina IV, metotrexato IT y metotrexato IV en dosis altas el día 1. Los pacientes también reciben mercaptopurina oral una vez al día en los días 1 a 14. Luego, los pacientes proceden a la terapia de consolidación IB.
    • Terapia de consolidación IB (semanas 11-13): los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora y metotrexato IT el día 1, citarabina en dosis bajas IV o SC los días 2-5 y 9-12, y mercaptopurina oral una vez al día los días 1- 14 Los pacientes también reciben pegaspargasa IV durante 1 hora cada 2 semanas a partir del día 8 y continuando durante la terapia del SNC y la terapia de consolidación II hasta que se administren un total de 15 dosis. Después de completar la terapia de consolidación IB, los pacientes continúan con la terapia del SNC.
• Terapia del SNC (semanas 14 a 16): los pacientes reciben sulfato de vincristina IV y clorhidrato de doxorrubicina IV el día 1, mercaptopurina oral una vez al día los días 1 a 14, dexametasona oral dos veces al día los días 1 a 5 y pegaspargasa como se describe en la terapia de consolidación I . Los pacientes también reciben metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT dos veces por semana durante 4 dosis y se someten a irradiación craneal una vez al día durante 8 a 10 días. Después de completar la terapia del SNC, los pacientes continúan con la terapia de consolidación II.
• Terapia de consolidación II (semanas 17 a 43): los pacientes reciben sulfato de vincristina IV y clorhidrato de doxorrubicina IV el día 1, mercaptopurina oral una vez al día los días 1 a 14, dexametasona oral dos veces al día los días 1 a 5 y pegaspargasa como se describe en la consolidación I terapia. El tratamiento se repite cada 3 semanas hasta que los pacientes hayan recibido una dosis acumulada de 300 mg/m^2 de clorhidrato de doxorrubicina y se hayan administrado 30 semanas posteriores a la remisión de pegaspargasa. Cuando los pacientes completan el clorhidrato de doxorrubicina, reciben metotrexato IV una vez por semana (excepto en la semana en que reciben metotrexato IT). Los pacientes también reciben metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT cada 18 semanas (la primera dosis se administra 18 semanas después de la primera punción lumbar administrada durante la terapia del SNC). Después de completar la terapia de consolidación II, los pacientes continúan con la terapia de continuación.
• Terapia de continuación (semanas 44 a 113): los pacientes reciben sulfato de vincristina IV el día 1; metotrexato IV los días 1, 8 y 15; mercaptopurina oral una vez al día en los días 1-14; y dexametasona oral dos veces al día en los días 1-5. El tratamiento se repite cada 3 semanas por un total de 104 semanas (24 meses) de RC continua. Los pacientes también reciben metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT cada 18 semanas. Los pacientes no reciben metotrexato IV en la semana en que reciben metotrexato IT.

Los pacientes con enfermedad con cromosoma Filadelfia positivo o con translocación de bcr-abl en estudios moleculares también reciben mesilato de imatinib oral una vez al día a partir del día 14 de la terapia de inducción y continuando hasta completar la terapia de continuación. Estos pacientes deben someterse a un alotrasplante de células madre tan pronto como sea posible según la disponibilidad de donantes y el estado médico del paciente.

La médula ósea, la sangre periférica y otras muestras se recolectan periódicamente para estudios de investigación (incluidos análisis de enfermedad residual mínima, perfiles de expresión génica y secuenciación de tirosina quinasa).

Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes reciben un seguimiento mensual durante 6 meses, cada 2 meses durante 6 meses, cada 4 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 1 año y luego anualmente.