Kombinationskemoterapi vid behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad akut lymfoblastisk leukemi

MÅL:

Primär

• För att fastställa genomförbarheten, toxiciteten och effektiviteten av en högriskbehandling för pediatrisk behandling hos vuxna patienter med nydiagnostiserad akut lymfoblastisk leukemi (ALL).
• Att utforska den relativa toxiciteten av pegaspargas IV.
• Att utforska den relativa effekten och toxiciteten av att lägga till imatinibmesylat till multi-agens kemoterapi för patienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL.

Sekundär

• Att uppskatta den fullständiga remissionen (CR) vid slutet av induktionsterapin och beräkna motsvarande 90 % konfidensintervall (CI).
• Att uppskatta den sjukdomsfria överlevnaden (DFS), definierad som tiden från uppnående av en CR till det första sjukdomsåterfall eller död, för en undergrupp av patienter som uppnår en CR i slutet av induktionsterapi.
• Att uppskatta den totala överlevnaden (OS), definierad som tiden från studiestart till dödsfall oavsett orsak, för alla patienter.
• För att beräkna median-, 2- och 3-åriga DFS- och OS-frekvenser och deras motsvarande 95 % CI.
• För att utvärdera den prognostiska betydelsen av prednisonprofassvaret, minimal kvarvarande sjukdom vid olika tidpunkter, frekvensen och typen av tyrosinkinasmutationer och genuttrycksprofiler vid diagnos.

DISPLAY: Detta är en multicenterstudie.

• Steroidprofasbehandling (för patienter som inte har fått steroider under de senaste 7 dagarna): Patienterna får cytarabin intratekalt (IT) dag 0 eller 1 och metylprednisolon IV 3 gånger dagligen dag 1-3.
• Induktionsterapi (vecka 1-4): Patienter får vinkristinsulfat IV dag 4, 11, 18 och 25; doxorubicinhydroklorid IV på dag 4 och 5; metotrexat IV på dag 6; pegaspargas IV under 1 timme på dag 7; och prednison eller prednisolon oralt 2-3 gånger dagligen eller metylprednisolon IV 3 gånger dagligen dag 4-32. Patienterna får också metotrexat, cytarabin och hydrokortison IT på dag 18 och metotrexat IT på dag 32. Efter avslutad induktionsterapi fortsätter patienter med dokumenterad fullständig remission (CR) till konsoliderad IA-behandling (grupp A). Patienter med partiell remission fortsätter till konsoliderad IC-terapi (grupp B). Patienter med refraktär sjukdom tas bort från studien.

• Consolidation I-terapi (vecka 5-13): Patienterna tilldelas 1 av 2 grupper enligt deras CR-status.

  • Grupp A (patienter som uppnådde CR dag 32 eller patienter med försenad återhämtning):

    • Konsoliderande IA-behandling (vecka 5-7): Patienterna får vinkristinsulfat IV, doxorubicinhydroklorid IV, metotrexat IT och högdos metotrexat IV på dag 1. Patienterna får också oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14. Patienterna fortsätter sedan till konsolidering av IB-terapi.
    • Konsoliderande IB-terapi (vecka 8-10): Patienterna får cyklofosfamid IV under 1 timme och metotrexat IT på dag 1, lågdos cytarabin IV eller subkutant (SC) på dagarna 2-5 och 9-12, och oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14. Patienterna fortsätter sedan till konsoliderings-IC-terapi.
    • Konsoliderande IC-terapi (vecka 11-13): Patienterna får högdos cytarabin IV under 3 timmar två gånger dagligen dag 1 och 2, etoposidfosfat IV under 2 timmar dag 3-5 och oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5 . Patienterna får också pegaspargas IV under 1 timme varannan vecka med början på dag 8 och fortsätter under CNS-behandling och konsolidering II-terapi tills totalt 15 doser administreras. Efter avslutad konsoliderings-IC-terapi fortsätter patienterna till CNS-terapi.

  • Grupp B (patienter som misslyckades med att gå in i en CR efter 32 dagars multi-agens induktionskemoterapi):

    • Konsoliderande IC-behandling (vecka 5-7): Patienterna får högdos cytarabin IV under 3 timmar två gånger dagligen dag 1 och 2, etoposidfosfat IV under 2 timmar dag 3-5 och oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5 . Patienter som uppnår CR i slutet av konsoliderings-IC-terapi fortsätter till konsoliderings-IA-terapi. Patienter med > 5 % blastantal vid slutet av konsoliderings-IC-terapi tas bort från studien.
    • Konsoliderande IA-behandling (vecka 8-10): Patienter får vinkristinsulfat IV, doxorubicinhydroklorid IV, metotrexat IT och högdos metotrexat IV på dag 1. Patienterna får också oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14. Patienterna fortsätter sedan till konsolidering av IB-terapi.
    • Konsoliderande IB-terapi (vecka 11-13): Patienterna får cyklofosfamid IV under 1 timme och metotrexat IT på dag 1, lågdos cytarabin IV eller SC på dagarna 2-5 och 9-12, och oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1- 14. Patienterna får också pegaspargas IV under 1 timme varannan vecka med början på dag 8 och fortsätter under CNS-behandling och konsolidering II-terapi tills totalt 15 doser administreras. Efter avslutad konsolidering av IB-terapi fortsätter patienterna till CNS-behandling.
• CNS-behandling (vecka 14-16): Patienterna får vinkristinsulfat IV och doxorubicinhydroklorid IV dag 1, oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14, oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5 och pegaspargas enligt beskrivning i konsolidering I-terapi . Patienterna får också metotrexat, cytarabin och hydrokortison IT två gånger i veckan i 4 doser och genomgår kranial bestrålning en gång dagligen i 8-10 dagar. Efter avslutad CNS-terapi fortsätter patienterna till konsolidering II-terapi.
• Consolidation II-terapi (vecka 17-43): Patienterna får vinkristinsulfat IV och doxorubicinhydroklorid IV dag 1, oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14, oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5 och pegaspargas enligt beskrivning i konsolidering I terapi. Behandlingen upprepas var tredje vecka tills patienterna har fått en kumulativ dos på 300 mg/m^2 doxorubicinhydroklorid och 30 veckor efter remission av pegaspargas har administrerats. När patienter slutför doxorubicinhydroklorid får de metotrexat IV en gång i veckan (förutom den vecka de får metotrexat IT). Patienterna får också metotrexat, cytarabin och hydrokortison IT var 18:e vecka (första dosen ges 18 veckor efter den första lumbalpunktionen som ges under CNS-behandling). Efter avslutad konsolidering II-terapi fortsätter patienterna till fortsatt behandling.
• Fortsättningsbehandling (vecka 44-113): Patienter får vinkristinsulfat IV på dag 1; metotrexat IV på dag 1, 8 och 15; oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-14; och oral dexametason två gånger dagligen dag 1-5. Behandlingen upprepas var tredje vecka under totalt 104 veckor (24 månader) med fortsatt CR. Patienterna får också metotrexat, cytarabin och hydrokortison IT var 18:e vecka. Patienter får inte metotrexat IV den vecka de får metotrexat IT.

Patienter med Philadelphia-kromosompositiv sjukdom eller med bcr-abl-translokation i molekylära studier får också oralt imatinibmesylat en gång dagligen med början på dag 14 av induktionsbehandlingen och fortsätter tills den fortsatta behandlingen är avslutad. Dessa patienter bör fortsätta till allogen stamcellstransplantation så snart som möjligt baserat på donatortillgänglighet och patientens medicinska status.

Benmärg, perifert blod och andra prover samlas in regelbundet för forskningsstudier (inklusive minimal återstående sjukdomsanalys, genuttrycksprofilering och tyrosinkinassekvensering).

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp månadsvis i 6 månader, varannan månad i 6 månader, var fjärde månad under 1 år, var sjätte månad i 1 år och därefter årligen.